滋阴润肺抗痨方中药雾化治疗对耐多药肺结核病理状态改善效应及对患者细胞免疫功能的影响*

高 娴,李洪智,杨 洁

郑州市第六人民医院(郑州 450000)

耐多药肺结核是耐药结核病的特殊形式，指肺结核患者感染的结核杆菌在体外被证实至少同时对两种一线抗结核药物(异烟肼、利福平)耐药[1-2]。众多临床对照试验研究表明，中西医结合治疗耐多药肺结核能够提高病灶吸收率和痰菌转阴率，降低临床复发率[3-4]。滋阴润肺抗痨方是我院治疗耐多药肺结核的经验方，本文观察了滋阴润肺抗痨方中药雾化对耐多药肺结核患者病理状态的改善效应及细胞免疫功能的影响，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选择2017年9月至2018年9月在我院收治的耐多药肺结核患者84例，按照随机数字表法分成观察组与对照组，每组各42例。观察组男28例，女14例；年龄23～62岁，平均(42.7±3.8)岁；病程2～9年，平均(4.3±1.1)年。对照组男27例，女15例；年龄22～61岁，平均(42.5±4.0)岁；病程2～8年，平均(4.2±1.0)年。两组患者性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

诊断标准：西医诊断参照《耐药结核病防治手册》[5]中对耐多药肺结核的规定：药敏试验对利福平、异烟肼至少2种或2种以上抗结核药物产生耐药，并需有痰结核菌药敏试验结果确诊。中医诊断参照《中医病症诊断疗效标准》对肺阴亏虚证的规定[6]：干咳，咳嗽声短而促，痰量少，痰中夹带丝状或点状血，咽燥口干，盗汗潮热，胸闷胸痛，神疲无力；舌脉：舌质红，舌苔薄黄，津少，脉细或数。病例纳入标准：①年龄18～65岁；②性别男女不限；③入院近4个月内痰结核分枝杆菌培养结果为阳性，或痰抗酸染色显示为阳性；④有能够供患者选择的4种敏感药物组成的化疗方案；⑤卡氏评分(KPS)≥50分；⑥入组近3个月未采用免疫抑制剂治疗者；⑦患者均签署知情同意书。排除标准：①伴有心肌梗死、不稳定性心绞痛、严重心律失常、中重度心力衰竭等活动性心脏病者；②肝功能受损及心电图异常者；③血肌酐水平超过265 μmol/L，或正在接受透析治疗者；④白细胞数量偏少，不足2.0×109/L；⑤合并其他肺部病变者；⑥既往存在器官移植者；⑦妊娠期、哺乳期女性，伴有精神障碍类疾病者；⑧过敏体质或对本次临床试验所用药物或药物成分过敏者。

2 治疗方法

2.1 对照组：采用6 Z Am(Km，Cm) Lfx(Mfx) PAS(Cs，E) Pto/18 Z Lfx(Mfx) PAS(Cs，E) Pto方案治疗，括号内表示可替代药物。其中Z代表吡嗪酰胺，Am代表阿米卡星，Km代表卡那霉素，Cm代表卷曲霉素，Lfx代表左氧氟沙星，Mfx代表莫西沙星，PAS代表对氨基水杨酸，Cs代表环丝氨酸，E代表乙胺丁醇，Pto代表丙硫异烟胺。

2.2 观察组：在上述西医治疗基础上另给予滋阴润肺抗痨方中药雾化治疗。组方：黄精、百部各10 g，款冬花、黄芩各5 g。将上药交由我院制剂科统一制成颗粒剂，取适量颗粒剂放于20 ml温水中，颗粒融化后静置，取上层清液加以过滤，采用NB-029超声雾化仪进行雾化治疗，超声雾化颗粒直径应在5 μm以下，每分钟吸入1～1.3 ml，1日2次，每次15～20 min。两组治疗6个月后，评价相关指标。

3 观察指标 ① 病理状态改善状况，主要包括痰菌转阴率、病灶吸收有效率和空洞闭合有效率。痰菌转阴率：采用改良版罗氏培养系统检测患者痰培养的最终阴转比例。患者最近1次痰结核分枝杆菌培养结果为阳性，间隔1个月以上连续5次痰结核分枝杆菌培养结果为阴性，则视为痰菌转阴。病灶吸收有效率：X线胸片显示病灶完全消失视为完全吸收；X线胸片显示病灶缩小为原病灶的一半及以上视为明显吸收；X线胸片显示病灶缩小未超过原病灶的一半视为吸收；X线胸片显示病灶无明显缩小视为不变；X线胸片显示病灶扩大视为恶化。病灶吸收有效率=(完全吸收+ 明显吸收+ 吸收) /总例数× 100%。空洞闭合有效率：X线胸片显示空洞闭合或阻塞闭合视为闭合；空洞缩小为原空洞的一半及以上视为空洞缩小；空洞增加或缩小均未超过原空洞的一半视为不变；空洞增加超过原空洞的一半以上视为空洞增大。空洞闭合有效率=(闭合+ 缩小) /总例数× 100%。② 中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]对患者治疗前后咳痰咯血、盗汗潮热、神疲无力、咽燥口干主要临床症状进行量化积分，根据症状无、轻或偶尔出现、重、持续出现或非常显著分别记为0、2、4、6分。③ 细胞免疫功能：取患者治疗前1 d和治疗结束时空腹外周静脉血，离心处理后，采用流式细胞仪检测患者CD3+、CD4+、CD8+T 淋巴细胞亚群水平，并计算CD4+/CD8+值。④ 用药安全性：比较两组药物不良反应发生情况。

4 疗效标准 参照《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》[8]。治疗后患者主要临床症状如咯血、咳嗽等全部消失，病灶全部吸收视为痊愈；治疗后患者主要临床症状出现明显好转，病灶吸收超过原病灶的一半及以上视为显效；治疗后患者咯血、咳嗽等临床症状有所改善，病灶吸收未超过原病灶的一半视为有效；治疗后患者不适临床症状无任何改善，病灶无缩小甚至出现扩大。总有效=痊愈+显效+有效。

结 果

1 两组治疗后临床疗效比较 见表1。治疗后，对照组总有效率为73.8%，观察组总有效率90.5%，两组比较，差异有统计学意义(χ2=3.977，P<0.05)。

表1 两组治疗后临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组相比较，△P<0.05

2 两组治疗前后病理状态比较 见表2。治疗后，观察组空洞闭合有效率、病灶吸收有效率及痰菌转阴率均明显高于对照组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后病理状态比较[例(%)]

注：与对照组相比较，△P<0.05

3 两组治疗前后中医证候量化积分比较 见表3。治疗后，两组咳痰咯血、盗汗潮热、神疲无力、咽燥口干积分均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后以上中医证候量化积分均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗前后中医证候量化积分比较(分)

注：与对照组相比较，△P<0.05

4 两组治疗前后细胞免疫功能水平比较 见表4。治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均显著升高，CD8+水平显著降低，治疗前后差异具有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后细胞免疫功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后各细胞免疫功能指标改善情况均明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

5 两组用药安全性比较 两组治疗期间均未发生严重不良反应，心电图、肝肾功能、大便常规、尿常规均无显著变化，部分患者血常规中中性粒细胞百分比和白细胞出现降低，可能由化疗引起的骨髓抑制导致，经对症治疗后症状恢复。

表4 两组治疗前后细胞免疫功能指标比较

注：与对照组相比较，△P<0.05

讨 论

耐多药肺结核可归属中医“肺痨”范畴。中医认为，本病主要是因患者体虚和气血不足，导致痨虫侵犯感染肺脏所致。本病病位主要在肺脏，同时还累及肾脏、脾脏。痨虫侵蚀肺叶，肺体受到损害，耗伤肺阴，肺失于润养而引发咳嗽、咯血等症。笔者认为肺痨患者主要病机为正气虚弱，痨虫内侵，肺阴耗损。治疗应遵循《医学正传·劳极》中“杀虫以绝其本，补虚以复其真元”的治疗原则。近年来伴随中药制剂工艺的发展，中药雾化剂应用范围越来越广泛，在耐多药肺结核的治疗中取得了瞩目的成果。超声波雾化是雾化治疗的主要形式之一，其将药液转化为细微气雾，经呼吸道吸入，从而达到治疗作用。根据中医“肺朝百脉”的原理，中药药性能够伴随气血运至全身各处，其给中药雾化治疗耐多药肺结核引发的全身结核毒血症提供了有力的理论支持[9]。彭自强[10]研究证实，短程化疗联合中药雾化吸入能够快速缓解空洞型肺结核患者的临床症状，减少病菌转阴时间，促进肺部病灶吸收。本研究所用滋阴润肺抗痨方中，黄精味甘性平，主入肾经、脾经，具有养阴补气、润肺生津之功，主治寒热虚损、肺痨咳血、体虚食少等症，为本方之君药。现代药理学研究证实，黄精具有增强机体免疫力，抑制外源性微生物侵袭的作用，黄精制剂和黄精汤剂对耐药性肺结核具有显著的疗效，且安全性非常高[11]；百部为本方之臣药，味苦而甘，性微温，如肺经、胃经、脾经，具有止咳杀虫、养阴润肺之功，现代药理学研究表明，百部能够抑制呼吸中枢兴奋，延长咳嗽潜伏期，具有显著的镇咳作用，此外，百部还具有杀虫、抑菌及松弛支气管平滑肌的生物活性[12]；黄芩、款冬花共为佐使，黄芩泻火解毒、清热燥湿，其具有光谱抑菌的药理活性，并能在抗人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染早期抑制DNA复制，进而产生对抗HIV病毒的功能，此外，黄芩中多种有效成分还具有良好的免疫增强作用[13]；款冬花入肺经，具有化痰止咳、润肺下气之功[14]，其抑菌作用显著，肺结核患者在西药治疗基础上辅以款冬花治疗，不仅能够快速改善低热、盗汗、咯血、咳嗽等结核症状，促进肺部病灶吸收，还能减少抗结核药物的毒副作用，改善患者病理状态。此外，款冬花与黄芩相伍，彰显清热化痰之功，药物通过雾化转为细微的雾滴，直达下肺组织，痰液被稀释，有利于改善肺结核患者的通气功能。全方相互配伍，共奏杀虫止咳、滋阴润肺之功。

本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，且患者咳痰咯血、盗汗潮热、神疲无力、咽燥口干中医证候量化积分均明显低于对照组，提示在西医抗结核治疗方案基础上联合滋阴润肺抗痨方中药雾化能够显著提高临床疗效，缓解患者临床症状。观察组治疗后空洞闭合有效率、病灶吸收有效率及痰菌转阴率均明显高于对照组，提示滋阴润肺抗痨方中药雾化能够有效改善痰菌转阴率和病灶吸收率，促进空洞愈合，从而改善耐多药肺结核患者的病理状态。耐多药肺结核的发病机制目前临床尚未明确，近年来临床对T淋巴细胞免疫功能在结核病免疫应答中的作用进行了深入的探讨。众多学者研究发现，机体免疫功能异常与结核病的发生、发展及病情转归具有密切的关系。如杨妍等[15]研究证实，耐多药肺结核患者机体免疫功能处于紊乱状态，T 淋巴细胞1 型和2型细胞的失衡状态与结核空洞的形成密切相关。本研究结果显示，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均显著升高，CD8+水平显著降低，对照组治疗前后细胞免疫功能指标比较差异无统计学意义，观察组治疗后各细胞免疫功能指标改善情况均明显优于对照组。两组治疗期间未发生严重不良反应，部分患者血常规出现异常经对症治疗后恢复正常，提示两组用药安全性均较高。

综上所述，滋阴润肺抗痨方中药雾化能够有效调节耐多药肺结核患者的细胞免疫功能，改善患者临床症状，提高痰菌转阴率、病灶吸收有效率及空洞闭合有效率，有助于改善患者病理状态，且用药安全性较高。但由于耐多药非结核病程较长，患者易同时伴有多种肺部疾病，导致痰液引流不畅。因此，对痰液粘稠和痰量较多的患者进行中药雾化治疗时，需注意避免患者因咳痰不及时而引发窒息。