复生康胶囊联合高强度聚焦超声消融术治疗胃癌肝转移临床研究*

刘 鑫，张 锦，袁东红，孟存英，谭玉娥

延安大学附属医院消化内科(延安 716000)

胃癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，其严重威胁人类的生命健康[1-2]。胃癌的预后较差，5年生存率不足45%，主要死亡原因为局部复发及其他器官的转移，其中肝脏是胃癌的主要转移靶器官，晚期胃癌患者出现肝转移的发生率约为17%～29%[3-4]。目前，临床对于胃癌肝转移的主要治疗方法为转移灶消融治疗、根治性外科手术、原发灶姑息性切除、经肝动脉化疗栓塞术及全身化疗等，但具体治疗手段仍尚未达成共识[5]。由此可见，临床仍需对不可切除的胃癌肝转移的治疗方法进行不断探讨。高强度聚焦超声消融术(High intensity focused ultrasound ablation，HIFUA)是临床治疗恶性肿瘤肝转移及原发性肝癌等的常用方法，具有安全、高效及无创等优点[6]。尽管对于HIFUA的探讨已颇为深入，但将中医药与该治疗方法结合用于各类型转移性肝癌的研究报道相对较少，基于此，本文旨在探究复生康胶囊联合HIFUA治疗不可切除的胃癌肝转移的疗效，现具体报道如下。

资料与方法

1 一般资料 采用随机数字表法将2011年5月至2015年1月我院收治的226例不可切除的胃癌肝转移患者分为观察组和对照组，每组各113例。两组的性别、平均年龄、平均卡氏评分、原发灶病理类型、原发肿瘤部位、分化情况、肝转移灶情况及总转移灶大小差异均无统计学意义(P>0.05)。

病例纳入标准：①参考《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[7]中的相关内容并且结合病理学、CT及MRI等影像学检查结果，诊断为胃癌肝转移的患者；②年龄小于70岁且卡氏评分大于65分的患者；③CT及MRI等影像学检查结果证实存在可测量病灶的患者；④无法接受常规手术切除治疗，或自身不愿意手术治疗的患者；⑤本研究经由我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。排除标准：①合并其他类型癌症者；②合并严重心血管、精神病、肝肾功能障碍及凝血障碍等疾病者；③除肝脏外还出现其他器官远处转移者；④预计生存时间短于3个月者；⑤不配合治疗者。

2 治疗方法

2.1 对照组：给予HIFUA进行治疗。治疗开始前，应根据MRI及CT等影像学方法对患者转移灶大小、形态、位置、数目及与邻近正常组织的关系进行详细判断，并明确个体化治疗方案。采用DY-09型HIFUA治疗机(北京源德生物医学有限公司)对患者进行治疗，发射方式为多点累积式、焦点大小5 mm×5 mm×10 mm、单元发射时间为0.13～0.3 s、超声频率(1.00±0.05)MHz、层距6～8 mm、点距4～6 mm、单点发射次数为50次，占空时间为150 ms。患者均由转移病灶一侧的边缘开始进行治疗，分层逐渐向病灶的另一侧缓慢移动，直至将全部病灶覆盖为止，对于多个病灶的患者则需按照上述方法多次操作，治疗结束后对患者进行常规保肝、补酶、抗感染、止痛及降酶等对症支持处理。

2.2 观察组：在此基础上另口服给予复生康胶囊(国药准字Z20025221,规格：0.38g/粒)，4粒/次，3次/d，4周/疗程，共治疗3个疗程，对照组则同时给予等剂量安慰剂。

3 观察指标

3.1 两组术后一般情况观察：密切观察两组患者术后的一般情况。

3.2 两组免疫功能指标检测：两组患者于治疗前后分别采集肘静脉血，运用化学发光法检测IgG、IgA和IgM的含量，流式细胞仪检测CD3+和CD4+。

3.3 两组肿瘤标记物检测：采用酶联免疫双抗体法检测两组患者治疗前后的α-L-岩藻糖苷酶(AFU)、高尔基体蛋白73(GP73)、糖抗原242(CA242)及铁蛋白(Frr)。

3.4 两组肝功能指标检测：利用全自动血液分析仪检测两组患者治疗前后的总胆红素(TBIL)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)。

3.5 两组远期疗效评价：治疗后，对两组患者进行为期3年的电话随访，比较两组患者的1年和3年生存率、无进展生存期(PFS)及总生存时间(OS)，其中PFS指的是患者从接受治疗开始到观察到疾病进展的总时间，OS指的是患者由于任何原因导致死亡的时间。

结 果

1 两组患者术后一般情况比较 两组患者均顺利完成HIFUA，术后3个疗程中，观察组总有效病例为107例(包括1例患者因感染死亡、3例患者自愿退出、2例患者自行改变治疗方案)，对照组总有效病例为106例(包括2例患者因感染死亡、2例患者自愿退出、3例患者自行改变治疗方案)。

2 两组患者免疫功能指标比较 见表1。治疗前两组IgG、IgA、IgM、CD3+及CD4+的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的IgG、IgA、IgM、CD3+及CD4+指标均显著增高(P<0.05)，且观察组显著高于对照组(P<0.05)。

3 两组患者肿瘤标记物比较 见表2。治疗前两组患者的AFU、GP73、CA242及Frr差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的AFU、GP73、CA242及Frr均显著降低(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。

表1 两组患者免疫功能指标比较

注：与治疗前比较，#P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

表2 两组患者肿瘤标记物比较

注：与同组治疗前比较，#P<0.05；与同时期对照组比较，*P<0.05

4 两组患者肝功能指标比较 见表3。治疗前两组患者TBIL、AST、ALP及ALT比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的TBIL、AST、ALP及ALT均显著降低(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。

5 两组远期疗效比较远期疗效评价 见表4。观察组及对照组有效病例分别为99例和96例。相较于对照组，观察组患者的1年和3年生存率、PFS及OS均显著升高，且差异具有统计学意义(P<0.05)(图1、2)。

表3 两组患者肝功能指标比较

注：与同组治疗前比较，#P<0.05；与同时期对照组比较，*P<0.05

表4 两组患者远期疗效比较

注：与同时期对照组比较，*P<0.05

讨 论

胃癌是全球发病率和病死率均较高的恶性肿瘤之一，其中胃癌肝转移是造成患者死亡、影响患者预后的重要原因之一[8]。目前，临床对于胃癌肝转移的具体机制尚未研究清楚，但多数学者认为肿瘤细胞脉管中浸润、病灶处新生血管形成、癌细胞脱离于原发病灶及淋巴结转移均可能是造成胃癌肝转移的主要因素[9-10]。此外，由于患者出现胃癌肝转移时常处于癌症晚期阶段，且部分患者年龄较大、体质较差，常无法耐受手术治疗，故如何对该部分患者进行合理的治疗一直是肿瘤内科亟需攻克的重大问题[11]。

HIFUA是临床常用的新型非侵入性局部性肿瘤无创治疗方法之一，能够通过调节焦点来精确的控制消融术范围，从而达到精确治疗的目的，该疗法的主要原理为利用超声波的可穿透性与可聚焦性，将超声波聚集于体内的病灶组织，并通过超声的热效应、机械效应及空化效应使病灶焦点的温度瞬间增高至60～100 ℃，引起病灶出现凝固性坏死，上述作用还可直接损坏病灶中直径小于2 mm的营养小血管，导致病灶出现缺血性坏死[12-13]。此外，HIFUA还可通过超声波牵拉与挤压癌细胞，造成肿瘤细胞结构被严重破坏，引起肿瘤细胞快速断裂及坏死[14-15]。由此可见，HIFUA治疗各种类型恶性肿瘤肝转移具有创伤性较小、术后相关并发症发生率较低及可多次重复治疗等优点。

近年来，中医药在抗肿瘤领域发挥着不可小觑的作用。胃癌属“癥瘕”、“积聚”、“伏梁”、“胃反”等范畴，早在《素问·腹中论》中有所提及：“病有少腹盛，上下左右皆有根……病名伏梁。……裹大脓血，居肠胃之外，不可治，治之每切按之致死”。这从症状来看与胃癌基本相同。复生康胶囊是临床上抗肿瘤常用的中药制剂之一，其主要由莪术、喜树果、蒲葵子、黄芪、绞股蓝、柴胡及甘草等药材所组成，具有健脾消积、活血化瘀等功效，临床常用于改善胃癌及肝癌等恶性肿瘤患者机体免疫功能，缓解患者相关临床症状[16]。

研究结果表明，HIFUA治疗转移性肝脏恶性肿瘤中，被杀灭的肿瘤细胞作为自身免疫性抗原可刺激机体免疫系统产生并释放相关免疫因子，从而通过加强机体非特异性及特异性免疫来促进免疫功能对癌细胞的杀伤作用[17]。另有研究结果显示，HIFUA通过杀灭患者肝脏中的癌细胞，进而引起肝脏的自身代偿作用，促使肝脏自我修复，从而实现改善患者肝功能的目的[18-19]。本研究结果治疗后，观察组患者的免疫功能指标均显著高于对照组，而肿瘤标记物和肝功能指标均显著低于对照组，与文献报道相符。观察组患者的免疫和肝功能指标均显著优于对照组，由此说明复生康胶囊对胃癌肝转移患者具有显著的治疗作用，能改善患者的免疫和肝功能。此外，观察组1年生存率、3年生存率、PFS及OS均显著高于对照组，提示复生康胶囊可有效延长胃癌肝转移患者的生存时间。然而本研究对于复生康胶囊的具体作用机制探讨仍不清楚，后期研究中还需对该问题进行不断的探讨。

综上所述，复生康胶囊联合HIFUA治疗不可切除的胃癌肝转移效果良好，可有效延长患者生存时间。