首发精神分裂症患者基于事件前瞻记忆缺陷的心理机制研究

李 旋，项 琼，占 燕，朱殿明，卓恺明，王 亚，陈海莹#，刘登堂#

1. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心早期精神病性障碍科，上海 200030；2. 上海市徐汇区精神卫生中心精神科，上海 200030；3. 中国科学院心理研究所心理健康重点实验室，北京 100101

前瞻记忆（prospective memory，PM）是一种指向未来的记忆，是指记住在将来某个特定情境或某个特定时间点（或一段时间后）执行某项活动，被认为是一个独立的记忆系统，不同于通常所说的回溯记忆（retrospective memory，RM）。根据线索特点PM可分为基于事件前瞻记忆（event-based PM）、基于时间前瞻记忆（time-based PM）和基于活动前瞻记忆（activity-based PM）[1]，而基于事件前瞻记忆是最为常用的研究范式。PM通常包括4个阶段：意向形成、意向保持、意向激活和意向执行，其中意向激活阶段又包括线索识别和意向提取2种成分[2]。

PM对于精神分裂症患者的服药依从性及社会功能恢复具有重要意义[3]。既往研究[4-7]揭示精神分裂症的PM存在缺陷，并且认为主要源于第三阶段（意向激活），即精神分裂症患者不能适时识别线索以及有效提取意向，但该研究中并未对意向激活阶段的2种成分进行具体分析。而线索识别与意向提取属于2个独立而连续的过程，分属于不同的记忆系统，对其进行分析有助于更好地探讨精神分裂症基于事件前瞻记忆缺陷的可能心理机制。我们前期对精神分裂症PM缺陷机制进行了研究[8]，但该研究存在下述2方面缺陷：一是实验材料中同时使用了文字材料及图片材料，而两者的认知加工过程存在不同特点，可能会降低PM任务范式的生态效度；二是前期研究中没有同时研究执行功能，而执行功能对于意向提取具有重要作用。本研究拟在前期研究基础上，调整实验方法及研究设计，进一步探讨精神分裂症基于事件前瞻记忆缺陷的心理机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年8月—2017年6月于上海交通大学医学院附属精神卫生中心住院或门诊的首发精神分裂症（first-episode schizophrenia，FES）患者（FES组）34例。纳入标准：①符合《精神疾病诊断与统计手册（第五版）》[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（Fifth Edition），DSM-5]精神分裂症或分裂样精神病诊断标准（MINI Plus 5.0访谈）。②首次发作。③病程不超过2年。④从未服药，或者服用同一种抗精神病药物的连续治疗时间＜2周，且抗精神病药物累积暴露时间＜6周。⑤18～40岁。排除标准：①患有严重躯体疾病。②药物依赖。③处于怀孕哺乳期。④精神发育迟滞等不能配合。

FES组中男性13例、女性21例，年龄为18～37岁，受教育年限9～17年，起病年龄平均（24.5±5.7）岁，病程平均（6.2±7.0）个月。入组时患者经精神病症状维度评定量表（Clinician-Rated Dimensions of Psychosis Symptom severity，CRDPS）评估为（11.6±3.6）分，阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）评估为（66.9±18.0）分，其中阳性症状分量表（20.1±4.9）分、阴性症状分量表（11.4±7.6）分、一般精神病理症状分量表（35.4±9.0）分，临床疗效总评量表（Clinical Global Impression，CGI）评估为（4.6±1.0）分。

通过公开招募右利手、视力或矫正视力正常的健康志愿者（健康对照组）31名。其中，男性16名、女性15名，年龄为21～40岁，受教育年限9～16年。排除患有精神障碍或精神疾病阳性家族史的检查者，以及患有严重躯体疾病、存在风险或不能配合的检查者。

本研究通过上海交通大学医学院附属精神卫生中心伦理委员会的审批（审批号：2014-04）。所有被试均知情同意，自愿参加研究并签署知情同意书。

1.2 神经心理学测评方法及工具

采用基于经典的双任务范式编制PM任务，其中线索识别PM任务测评被试的线索识别能力，意向提取PM任务测评被试的意向提取能力。应用字母数字广度任务测评被试的言语性工作记忆，应用理解记忆测验测评被试的回溯记忆，应用修订版六元素测验（modified six elements test，MSET）测评被试执行多重任务的能力。

1.2.1 PM任务 试验材料：2个名词组成的彩色图片，图片背景为黑色。名词选自上海教育出版社出版的小学语文教材及阅读材料的生词表，名词属性分别为动物（30个）、植物（30个）及日用品（30个），而名词呈现的颜色分别为红色、白色、蓝色或绿色（彩色名词）。 试验程序：应用E-prime 2.0编写刺激任务程序，包括线索识别PM任务和意向提取PM任务；前者是高线索识别负荷和低意向提取负荷，后者是低线索识别负荷和高意向提取负荷。

线索识别PM任务：该任务镶嵌在进行中任务中，具体试验材料见图1。进行中任务是一个简单的文字判断任务，要求被试对屏幕中央并排出现的2个名词属性进行归类判断。如果两者属于同类，按键1；反之，则按键2。PM线索是红色的动物名词，一旦出现要求被试按第3个键（空格键）进行反应。共100次试验，其中进行中任务95次，线索识别PM任务5次（PM的试验比例为5%）。

图1 线索识别PM试验材料（左侧）及意向提取PM试验材料（右侧）Fig 1 Experimental materials in the cue identification condition (left side) and in the intention retrieval condition (right side)

意向提取PM任务：该任务亦镶嵌在进行中任务中，具体试验材料见图1。进行中任务同前。意向提取PM任务显著降低了线索识别要求（颜色相同且有下划线，被试很容易识别），而增加了意向提取难度，要求被试判断2个名词的属性。如果2个名词同为动物，按键3；同为植物，按键4；如果1个动物、1个植物，则按键5。共100次试验，其中进行中任务95次，意向提取PM任务5次（PM的比例为5%）。

施测顺序：首先呈现指导语，告知被试任务要求，任务进行中可能出现的线索及任务反应；随后，让被试执行大约5 min的干扰任务（即下述的工作记忆任务或回溯记忆任务），目的是避免指导语持续保存在工作记忆中；最后，让被试执行进行中任务及PM任务（PM任务镶嵌在进行中任务中）。线索识别PM任务与意向提取PM任务为随机顺序施测。

1.2.2 言语性工作记忆任务 采用选自MATRICS公认认知成套测验（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）中的字母数字广度任务测评被试的言语性工作记忆[9]。字母数字广度任务包括一系列交替的数字和字母，要求被试先按顺序说出数字（从小到大），再按顺序说出字母（A-Z）。记录最长的正确序列。

1.2.3 回溯记忆任务 采用选自韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale，WMS）中的理解记忆测验测定被试的回溯记忆[10]。主试向被试叙述甲、乙2个故事，其中甲有14个内容、乙有20个内容，要求被试重复，统计被试的回忆内容并计分。

1.2.4 多重任务的执行功能 应用MSET测定被试对多重任务的执行功能[11]。要求被试按照规则合理安排时间，并在规定时间（10 min）内完成3种不同类型任务（口述、算数及图片命名），分别记录被试完成的任务数及破坏规则的任务数等。

1.3 统计学方法

使用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的定量资料以±s表示，不符合正态分布的定量资料以M（Q1，Q3）表示，分类变量以百分率（%）表示。针对FES组和健康对照组的人口学资料和PM资料，若符合正态分布且方差齐，采用独立样本t检验进行组间比较；若符合正态分布但方差不齐，采用Z检验进行组间比较；若不符合正态分布，则采用Kruskal-Wallis检验进行组间比较。随后，进一步采用单因素协方差分析控制协变量工作记忆、回溯记忆和多重任务执行功能，检验FES组和健康对照组的PM。采用偏相关分析探索PM、人口统计学变量与临床特征之间的关系。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组被试的人口学资料及前瞻记忆比较

根据被试在进行中任务的行为表现（正确率≥70%）纳入数据，其中FES组剔除4例，30例FES患者及31名健康志愿者纳入最后分析。表1显示了2组被试的人口学资料，PM正确率及反应时。结果显示：年龄、性别及受教育年限在组间并无显著差异，而线索识别PM任务和意向提取PM任务的正确率及反应时的组间差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。

表1 FES组与健康对照组人口学资料及PM任务比较Tab 1 Comparison of demographic characteristics and PM performances between the two groups

Continued Tab

2.2 2组被试的其他认知功能比较

2组被试的其他认知功能间比较见表2。工作记忆和回溯记忆的组间差异具有统计学意义（均P=0.000），而对多任务的执行功能间差异则无统计学意义。

表2 FES组与健康对照组的其他认知功能的比较Tab 2 Comparison of other cognitive performances between the two groups

2.3 控制其他认知功能后PM的组间比较

PM被认为包括多种认知成分，既往研究[1]揭示工作记忆、回溯记忆及多任务执行能力可能影响被试的PM测评结果。故进一步控制其他认知功能进行协方差分析。结果显示：同时控制工作记忆、回溯记忆及执行功能后，线索识别PM及意向提取PM（包括正确率和反应时）在FES组与健康对照组之间的差异仍具有统计学意义（均P=0.000）；但经过Bonferroni校正后，意向提取反应时在FES组与健康对照组间差异无统计学意义（P=0.059）。

2.4 PM与人口学资料、临床变量之间的关系

在健康对照组中，PM与年龄、教育程度均无相关性。在FES组中，线索识别反应时与教育程度呈负相关（r=-0.437，P=0.033），意向提取反应时与教育程度亦呈负相关（r=-0.687，P=0.000），但两者与年龄均无相关性。此外，在FES组中，线索识别及意向提取过程（包括正确率和反应时）与精神病性症状，包括阳性症状、阴性症状、一般病理症状之间均无显著相关。

3 讨论

本项研究采用横断面病例对照的试验方法，探索基于事件前瞻记忆在FES患者与健康志愿者间的损害差异，分析其神经心理机制，并研究PM损害与临床症状之间的关联。研究结果显示：①与健康对照组相比，FES组患者存在基于事件前瞻记忆受损。②FES组在基于事件前瞻记忆中的线索识别和意向提取过程均受到损害，且在控制工作记忆、回溯记忆和执行功能之后，受损仍显著。③FES患者的PM受损与临床症状之间并不相关。

PM是一种指向未来的记忆，对日常生活功能的维持具有重要意义。如果没有PM，个体将无法执行制定的计划。对于患者而言，PM与个人管理药物的能力密切相关，精神分裂症患者的PM损伤可能导致无意识的药物不依从行为，比如忘记定期门诊随访、忘记按时按量服药等等[3]。研究[6.12]证实在首发和慢性精神分裂症患者中都存在PM损伤，但是慢性患者存在病程长、药物影响等干扰因素，而首发患者避免了这些因素，是研究PM较好的载体，但具体研究哪种PM受损尚存在争议。有一些研究认为基于事件前瞻记忆与其他认知缺陷相关。Lui等[13]在控制了其他神经认知缺陷后发现，基于事件前瞻记忆的缺陷消失了。Cheung等[14-15]的研究显示经过长期的随访，首发患者基于事件和基于时间的PM缺陷均有所改善，但两者相比后者的PM缺陷持续存在且相对稳定。但有学者认为基于时间前瞻记忆的范式较复杂，需要保持完整的时间加工能力才能在指定的时间完成PM任务，FES组表现较差可能是继发于时间加工能力的缺陷[16]，而基于事件前瞻记忆的损害是主要缺陷而非继发性后果[13,17]。本研究也证实如此，精神分裂症患者基于事件前瞻记忆的缺陷属于原发性损害。

本研究探索PM缺陷的心理机制，结果证实患者的意向激活存在缺陷。这与既往研究[4-5,7,18]的结果一致，精神分裂症的PM缺陷可能主要存在于意向激活阶段。该阶段可以进一步分为线索识别和意向提取，两者均是独立而又连续的过程，它们分别属于不同的记忆系统；线索识别属于前瞻性成分，主要依赖前额叶系统，而意向提取包含回溯性成分，主要依赖颞叶内侧及前额叶系统[1-2]。因此，既往研究缺乏对线索识别和意向提取过程的探索。我们前期的研究[8]发现线索识别缺陷存在于精神分裂症的早期阶段且可能是主要缺陷，而意向提取缺陷可能是由于工作记忆和回溯记忆受损引起的继发性缺陷。在前期研究的基础上，我们选用生态效度较高的实验范式，进一步探索线索识别与意向提取过程，结果发现患者的线索识别与意向提取功能都存在缺陷，经分析发现精神分裂症患者表现出的错误多为对PM靶线索未识别，未将PM任务按照进行中任务规则执行，而测试后大部分患者都能完整正确地回忆任务要求。根据多项加工树状模型（multinomial process tree，MAP）[19]显示，PM的完成是一个非自动化过程，存在一个注意准备过程用于对刺激出现的环境进行监控，当目标线索没有出现时也需要耗费一定的进行中任务资源。精神分裂症患者的线索识别PM任务正确率降低，提示其可能未能对PM靶线索进行有效的监视；而在目标事件出现时，未能及时转移注意焦点，说明其注意管理系统（supervisory attention system，SAS）存在缺陷。但同时FES患者的反应时延长，说明在注意资源总量不变的情况下，其需要消耗一定的注意资源用于监控环境中的PM线索。MAP认为回溯性成分的记忆加工也是必需的，它可以辨别呈现的刺激是目标刺激还是非目标刺激，同时对延迟意图进行提取。精神分裂症患者的意向提取PM任务正确率降低，说明回溯性成分也存在缺陷。然而在控制其他认知功能并经过多重校正后，意向提取PM反应时在FES组与健康对照组中的差异消失，意向提取缺陷可能是继发于工作记忆损伤及回溯记忆损伤的结果，但还需进一步增大样本量，以排除检验效能不足的影响。

既往研究[20-21]显示在慢性精神分裂症和FES中，都存在PM损害与阴性症状之间的相关性，即阴性症状越明显PM越差，我们前期的研究[8]中也发现了这一关联。但是在本研究中，未发现患者在PM损害与阳性症状分量表或阴性症状分量表之间存在关联，包括正确率和反应时。本研究控制了药物及病程对PM的影响，但不能排除是样本量不足导致的阴性结果。此外，与之前研究类似的是在健康对照组中PM与年龄、受教育年限均无关，而在FES组中PM线索识别及意向提取反应时与受教育年限均呈负相关，即教育程度越低反应时越长。

我们的研究也存在一定的局限性。第一，PM是一项涉及多个过程的复杂认知功能，可能与工作记忆、回溯记忆、注意力、转换、抑制和执行功能等都有关[1]，本研究使用字母数字广度任务来评价患者的言语性工作记忆，但一些被试表示对英文字母并不熟悉，可能影响试验结果。应该选取敏感性更高的测量工作记忆的测验来进行。第二，尽管研究选用了FES患者，并且严格控制试验质量，在首次服药的7 d内均完成了PM测试，但仍不能完全排除药物的影响。第三，样本量较小，仅30例FES患者与31名健康志愿者，可能会增加Ⅱ类错误的风险从而影响研究结果。第四，研究中未将吸烟史纳入分析，而吸烟可能对认知功能产生一定影响。第五，本研究属横断面研究，缺乏长程随访结果。后续希望继续扩大样本量，并对患者药物治疗前后进行随访研究，探索PM缺陷是否可以通过药物治疗改善，同时结合脑影像和脑电生理结果探讨其神经机制。