抗肿瘤药物EGFR 抑制剂的最新研究进展

葛维娟(西安培华学院，陕西 西安 710125)

0 引言

恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的常见病和多发病。近几十年，各国研究者都在致力于开发高效、低毒的癌症治疗药物。研究表明，多种癌症都有表皮生长因子受体(EGFR)过度表达的现象，如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌等[1]。EGFR 过度表达引起下游信号的异常激活与肿瘤细胞的增殖、转移、分化、凋亡等密切相关，因此EGFR 已经成为癌症靶向治疗的重要靶标。近些年上市或发表的 EGFR 小分子抑制剂(EGFR-TKIs)结构类型多样，有很多的小分子均显示了明显的EGFR 抑制活性，而且其相应的IC50值大多处于nM 级的水平，更有一些小分子表现出了双靶点抑制活性，有望克服一些已上市小分子抑制剂的获得性耐药性的问题。本文将近几年来所报道的小分子EGFR 抑制剂按照结构类型不同进行了综述。

1 噻唑-吡唑啉结构的化合物

Belgin Sever a 等[2]设计合成了一系列含有噻唑-吡唑啉结构的化合物，其中化合物1 和2 能够有效地抑制EGFR 的活性，其IC50值分别为4.34±0.66μM 和4.71±0.84μM。除此之外，化合物1 还能够有效地抑制原癌基因人类表皮生长因子受体2(HER2)，其IC50值为2.28±0.53μM。

2 苯甲酰丙烯酸-紫草素化合物

Wen-Xue Sun 等[3]设计合成了一系列含有苯甲酰丙烯酸片段的紫草素结构的化合物，其中化合物3 和4 能够显著的抑制EGFR 的活性，其IC50值分别为22.7nM 和23.4nM，其活性是紫草素(IC50=139.2nM)的至少6 倍，几乎和阳性对照药afatinib (IC50=15.4nM)的活性相当。

3 嘧啶类化合物

Min Ai 等[4]采用基于碎片的药物设计策略设计合成了一系列嘧啶类化合物，发现了两个具有粘着斑激酶(FAK)和EGFRT790M双重显著抑制活性的化合物，其中化合物5IC50值分别为1.03±0.14nM 和3.89±0.12nM，化合物6IC50值分别为3.05±0.53nM 和7.13±1.26nM。

4 4-苯胺喹唑啉衍生物

Huiqiang Wei 等[5]通过在已经上市的酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼(Vandetanib)的侧链上引入一个具有良好的生物安全性和药代动力学特性的有效的低氧靶向基团3-硝基-1,2,4-三唑，从而开发了一系列新的低氧靶向的4-苯胺喹唑啉衍生物，其中先导化合物7 和8 显示出了极强的EGFR/VEGFR-2 双重抑制活性，其IC50值分别为5.90/36.78nM 和0.69/67.84nM，是潜在的低氧选择性抗肿瘤药物，对体外和体内非小细胞肺癌细胞模型的抑制毒性较小。

5 4-氮杂吲哚-恶唑酰胺类化合物

Puli Venkat Swamy 等[6]设计并合成了一系列新的4-氮杂吲哚-恶唑酰胺类化合物，并测试了它们对三种人类癌细胞系的抗癌活性。其中活性最高的化合物9 和10 对乳腺癌MCF-7 细胞株的IC50值分别为0.034 和0.036μM。

6 吡唑啉喹诺-2-酮类化合物

Mohammed A.I. Elbastawesy 等[7]设计合成了一系列吡唑喹诺-2-酮类化合物，其中化合物11 和12 对EGFR 酪氨酸激酶的抑制活性与厄洛替尼(erlotinib)相当，IC50分别为247.14nM和208.42nM。此外，分子对接研究显示，吡唑啉和喹诺酮环均能很好地与EGFR 受体结合(PDB ID:1M17)，因此，化合物11 和12被认为是有前途的EGFR 抑制剂。

7 查尔酮-黄嘌呤类化合物

Abou-Zied H. A.等人[8]通过将两个生物活性结构查尔酮和黄嘌呤衍生物进行拼合，设计合成了一系列查尔酮-黄嘌呤类杂合化合物，活性测试结果表明化合物13 能够有效抑制EGFR 的活性，其IC50=0.3µM，比阳性对照药物十字孢碱更有效(IC50=0.4µM)。

8 吡啶并嘧啶酮类化合物

Lei Yu 等人[9]通过对吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的结构优化，合成了一系列选择性EGFRT790M抑制剂。其中活性最好的化合物14 能够有效地抑制 EGFRL858R/T790M激酶，其IC50值为2.0nM。且化合物14 剂量依赖性地诱导细胞减少EGFR 的磷酸化，该先导化合物有望克服非小细胞肺癌(NSCLC)患者的获得性耐药。