布洛芬治疗极低出生体重儿动脉导管未闭疗效研究

陈咏琦

（浙江大学医学院附属妇产科医院新生儿科 浙江 杭州 310000）

动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）是早产儿常见的心血管疾病。动脉导管是胎儿循环的重要组成部分，通常在足月儿出生后不久关闭，但在小于30周的妊娠早产儿中，约70%在生后1个月是仍保持开放。在持续PDA的患儿中，60%出现PDA相关症状，包括肠系膜、肾、脑灌注不足以及肺过度循环引起肺水肿[1]。对早产儿尤其是低出生体重的早产儿，动脉导管未闭危害更为严重。布洛芬属于新型环氧化酶抑制剂，相比吲哚美辛副作用少，药理机制相似，均能抑制前列腺素E2（PGE2）合成，促进动脉导管的闭合[2]。本研究回顾了本中心1年的极低出生体重儿布洛芬治疗的疗效，并进行分析。

1.资料与方法

1.1 一般资料

我院2017年1月—12月出生的极低出生体重儿（出生体重＜1500g），通过床旁B超确诊动脉导管未闭，且发生血流动力学意义，即发生hsPDA，根据布洛芬应用后的疗效，分为观察组（布洛芬治疗1～2个疗程后多次复查超声心动图关闭，共81例）和对照组（布洛芬治疗1～2个疗程后多次复查超声心动图仍未关闭，共14例）。排除7天内放弃治疗或转院或死亡的患儿。hsPDA定义：发生血流动力学改变，动脉导管直径＞1.5mm，伴有以下临床表现之一：心脏杂音、心动过速、呼吸增快、脉压增大、低血压、水冲脉、心脏扩大[3]。

1.2 治疗方法

PDA药物治疗，采用布洛芬混悬液口服治疗，首次剂量10mg/kg（0.5ml/kg），第2、3天剂量减至5mg/kg（0.25ml/kg），共3次完成。第一个疗程结束仍未关闭，且血流动力学改变明显，于第一疗程结束5天后给予第2个疗程。同时给予早产儿常规对症治疗，适当限制液体输入，维持血氧饱和度稳定及酸碱平衡。治疗期间密切关注患儿尿量，肾功能及有无出血倾向。

1.3 研究方法

收集了采用布洛芬治疗的动脉导管未闭的极低出生体重儿的围产期资料和新生儿资料。围产期资料包括：母亲年龄，妊娠期高血压，宫腔感染，妊娠期糖尿病，胆汁淤积。新生儿资料包括：性别，出生体重，出生胎龄，生后10分钟内是否给氧，1～5分钟Apgar评分。奥尔森规范计算Z值并定义的生长受限程度，根据Z值分为三组：Z值＜-2，Z值＞0.5，Z值≥-2且≤0.5[4]。

1.4 统计学方法

用SPSS20.0统计软件进行数据统计分析，其中计数资料以例数和百分比表示，采用χ2检验；计量资料以（）表示，采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2.结果

共95例PDA极低出生体重儿应用布洛芬治疗，其中通过治疗后PDA关闭81例（85.3%），通过治疗后未关闭14例（14.7%）。比较了布洛芬关闭组和未关闭组的母亲年龄、妊娠期高血压、宫腔感染、妊娠期糖尿病及胆汁淤积，两组之间无统计学差异，见表1。布洛芬关闭组合未关闭组的性别、胎龄、出生体重、有无窒息史之间无统计学差异，生后有输氧史的患儿其PDA更不易关闭，两组比较差异显著（P＜0.05），关闭组的5分钟Apgar评分低于未关闭组，差异显著（P＜0.05），见表2。

表1 两组之间围产期资料比较

表2 两组之间新生儿资料比较[n（%）]

根据Z值分为Z值＜-2，Z值＞0.5，Z值≥-2且≤0.5三组，比较关闭组与未关闭组之间差异，发现Z值＜-2相比Z值≥-2的早产儿，其布洛芬治疗PDA效果不佳，更不容易关闭（P＜0.05），见表3。

表3 两组之间Z值比较[n（%）]

3.讨论

前列腺素（PG）是导致动脉导管开放的关键因素，抑制前列腺素合成导致大多数婴儿导管闭合[5]。然而约30%～40%的早产儿对PG抑制没有反应，需进行药物治疗或手术关闭[6]。布洛芬是PG合成酶抑制剂，通过抑制机体有效合成PG，降低血中PG的水平，促进动脉导管平滑肌收缩与闭合[7]。

然而一系列因素可能导致布洛芬治疗失败。高瑛等[8]研究发现，小胎龄、低出生体重、宫内窘迫、出生窒息病史、呼吸窘迫综合征、感染、呼吸支持、导管直径、导管两端压差、导管水平峰值流速等是引起PDA药物治疗失败的高危因素。Boghossian NS等[4]认为PDA没有关闭的患儿母亲更少得高血压。没有关闭PDA的婴儿女性更多，胎龄更小，出生体重更小，更容易得败血症。Z值在-2到-0.5的婴儿PDA需要手术的可能性更高。而我们的研究发现，Z值＜-2的婴儿应用布洛芬相比Z值＞0.5的婴儿较不容易关闭。生后5分钟内新生儿复苏过程中使用氧气的极低出生体重儿，布洛芬关闭PDA的疗效较未使用氧气的患儿差。PDA未关闭的患儿其5分钟Apgar评分较关闭的患儿低，但两者均值大于7分。这可能与这部分患儿在评分在8～9分时未在复苏过程中使用氧气有关。出生后初期氧分压升高，诱导DA平滑肌细胞收缩是DA功能性关闭中最主要的过程。Kajimoto等[8]研究认为，足月儿DA氧分压增高可使线粒体产生较多的细胞内活性氧（ROS），从而使Rho激酶达到活化状态，促使DA持续收缩。而对于早产儿，因线粒体产生ROS的功能尚不成熟，氧依赖的Rho激酶表达不足，导致氧诱导的DA收缩无力或延迟。而极低出生体重儿早期接受氧分压可能过高，氧负荷也可能影响PDA的关闭[9]。

综上所述，Z值＜-2的极低出生体重儿PDA关闭率较低，考虑药物的不良反应，对其进行药物治疗需谨慎。早期的氧负荷可能会影响PDA的关闭，提示对极低出生体重儿生命早期合理应用氧疗至关重要。