联合异甘草酸镁治疗抗结核药引起的药物性肝损伤疗效与安全性评价

姚祯 万盼婷(通讯作者 ) 王萍 苏雨

（1 南京医科大学第二附属医院药学部 江苏 南京 210011）

（2 南京医科大学药学院 江苏 南京 210029）

结核病一直以来都是全世界共同关注的重点疾病之一。到目前为止，中国已经成为结核病的高花费国家，结核病的发病人数位居世界第三位[1]。常用的一线抗结核药包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等，二线结核药包括喹诺酮类、大环内酯类、吩噻嗪类、氨基糖苷类等[2]。目前临床采取的治疗方案多数为四个一线药物联合使用，由于治疗时间长，且四联用药对患者身体伤害较大，容易导致多种不良反应，其中以药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）最为常见[3-4]。DILI 是服用抗结核药最常见也是最严重的不良反应之一，其发生率约占所有不良反应的10%～15%[5]，严重者会导致拖延治疗时间、被迫中断治疗、急性肝衰竭甚至死亡[6-8]。因此药物性肝损伤在很大程度上阻碍了结核病患者的治疗疗效和进程。

为了能让结核病患者的治疗顺利进行，临床采用异甘草酸镁等药物治疗药物性肝损伤，由于目前国内缺少有关异甘草酸镁对于抗结核药引起的药物性肝损伤的系统评价研究，因此本文通过Meta分析法对异甘草酸镁治疗后的总有效率、各项肝功能及不良反应等结局指标进行评估，同时使用TSA0.9软件对其总有效率进行试验序贯分析，从而讨论相比于现在临床其他药物治疗方法，异甘草酸镁的疗效和安全性是否值得在临床合理应用及推广。

1.资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 国内外已发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），排除无法获取全文的文献。

1.1.2 研究对象 ①均符合中华肝病学分会《病毒性肝炎防治方案》制订的肺结核诊断标准[9]。②经标准抗结核化疗方案的治疗，在治疗过程中发生药物性肝损伤。③无既往肝病史，在进行抗结核药物治疗前无严重心、肺、肾及全身系统疾病，性别不限。④肝功能在治疗前是正常水平，彩色B超检查排除乙型、丙型病毒性肝炎的血清学标志物均显阴性。⑤全部患者入院时经肝功能检查、用药病史等全部符合抗结核药物所致肝损伤的诊断标准，并在在治疗期间内没有使用其他会导致药物性肝损伤的药物[10]。

1.1.3 干预措施 治疗前两组患者均停止使用抗结核药物。联合异甘草酸镁组（观察组）使用异甘草酸镁或常规对症治疗、常规保肝治疗+异甘草酸镁，对照组采用甘草酸二铵注射液、复方甘草酸单铵S、复方甘草酸片、硫普罗宁等其他保肝药物或联合用药等治疗措施。

1.1.4 结局指标 （1）将疗效的判定标准定为2周后得总有效率，判断依据划分成三类，分别为：①显效：接受治疗2周后临床症状消失，肝功能指标恢复正常；②有效：患者治疗后临床症状有所好转或有好转趋势，肝功能检查主要指标明显下降；③无效：患者接受治疗后，临床症状、肝功能无变化。总有效率=（显著+有效）例数/总例数×100%。（2）安全性指标为治疗2周后不良反应事件的发生率。

1.2 排除标准

①没有对照数据比较的研究；②同一作者重复投递的研究；③非中、英文文献；④综述文献、会议内容文献等回顾性分析文献；⑤不符合本次纳入标准的文献。

1.3 检索策略

计算机检索以下中、英文数据库的文献：中国期刊全文数据库（CNKI）、PubMed、中国生物医学文献数据库（CBM）、EMbas、万方数字化期刊全文库、Cochrane Library和维普中文科技期刊全文数据库。另外通过翻阅图书、年鉴等工具书补充相关资料。检索时限均为建库至今。中文检索词：“异甘草酸镁”、“治疗”、“抗结核药”、“药物性肝损害”；英文检索词：“magnesium isoglycyrrhizinate”；“treatment”；“drug-induced liver damage”；“anti-tuberculosis drugs”。

1.4 资料筛选和提取

由两名研究者独立进行文献摘要、选题部分的阅读和筛选，根据排除标准初步排除不相关文献，再对符合纳入标准的文献进行全文阅读，最后确定纳入研究的文献。提取内容包括：①题目、研究类型、第一作者、出版时间；②病例数、干预措施；③结局指标、不良反应指标，按照各组总人数及事件发生总人数进行分类提取。

1.5 偏倚风险评价

由两名研究者按Cochrane质量手册评价纳入研究的文献，具体评价内容包括：①是否采用随机分配方法。②盲法是否完善。③是否分配方案隐藏。④是否选择性报告结果。⑤结果数据是否完整。⑥是否存在引起高度偏倚风险的其它因素。⑦失访或退出。分别再进行交叉核对，若遇到观点不同可通过讨论或第三方解决。

1.6 统计学方法

采用Revman5.3软件分析纳入的研究数据。计数资料使用比值比（OR）和风险比（RR）为效应指标，比值比（OR）评价总有效率，风险比（RR）评价不良反应。计量资料使用均数差（MD）为效应指标。以上两种类型数据提供用95%的置信区间（CI），并均进行异质性检测。当异质性检测结果P＞0.1且I2＜50%时，采取固定效应模型进行分析；反之，当检测结果P＜0.1且I2＞50%时，采用随机效应模型进行分析。

2.结果

2.1 检索与筛选结果

检索流程图如下（见图1）。检索共计文献416篇，根据纳入标准和排除标准筛选所有文献后，初步纳入文献31篇，最后纳入符合标准研究的文献14篇[9-20]。其中中文文献14篇，英文文献0篇。

图1 检索流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险结果

所纳入的14项随机对照试验的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。共计药物性肝损害患者1169例，其中实验组626例，对照组543例。此14项研究中有5项说明随机分配方法，1项说明分配隐藏、说明盲法，1项有失访，见表1、表2。

表2 纳入研究的偏倚风险评估表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 共纳入14项RCT研究[10-23]，选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示，联合异甘草酸镁组与对照组之间差异有统计学意义[OR=5.26，95% CI（3.86，7.18），P＜0.00001]（见图2）。联合异甘草酸镁组总有效率明显高于对照组。由以上14项RCT研究绘制漏斗图（见图3），由图可见所有研究围绕中心线基本呈对称分布，且向中间集中，没有发表性偏倚，结果稳健可信。

图2 两组患者治疗后总有效率比较森林图

图3 两组患者治疗后总有效率比较漏斗图

2.3.2 丙氨酸转氨酶（ALT）水平 共纳入14项RCT研究[10-23]，选择随机效应模型进行Meta分析，结果显示，联合异甘草酸镁组与对照组之间差异有统计学意义[MD33.75，95%CI（-40.57，-26.93），P＜0.00001]（见图4）。联合异甘草酸镁组治疗后ALT水平明显低于对照组。

图4 两组患者治疗后丙氨酸转氨酶（ALT）水平比较森林图

2.3.3 门冬氨酸转氨酶（AST）水平 共纳入12项RCT研究[11-13，15-19，20-23，14-20]，选择随机效应模型进行 Meta 分析，结果显示，联合异甘草酸镁组与对照组之间差异具有统计学意义[MD=-31.53，95% CI（-39.33，-23.73），P＜0.00001]（见图5）。联合异甘草酸镁组治疗后AST水平明显低于对照组。

图5 两组患者治疗后门冬氨酸转氨酶（AST）水平比较森林图

2.3.4 总胆红素（TBIL）水平 共纳入7项RCT研究[12，14-15，18，20，22-23]，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，联合异甘草酸镁组与对照组之间差异有统计学意义[MD=-8.57，95% CI（-17.21，-0.07），P=0.05]（见图6）。联合异甘草酸镁组治疗后TBIL水平明显低于对照组。

图6 两组患者治疗后总胆红素（TBIL）水平比较森林图

2.3.5 不良反应发生率 共纳入7项RCT研究[11，14-15，19-22]，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，联合异甘草酸镁组与对照组之间差异无统计学意义[RR=0.61，95% CI（0.29，1.24），P=0.17]（见图7）。联合联合异甘草酸镁组治疗后不良反应发生率与对照组无统计学差异。

图7 两组患者治疗后不良反应发生率比较森林图

2.4 敏感性分析

排除文献方法进行敏感性分析，对总有效率、ALT、AST指标所纳入文献进行逐一排除，重新进行meta分析合并效应量，将新的合并结果与未排除前的合并结果进行对比。经逐一排除后得两者结果一致，说明敏感性低，故此meta分析的结果稳健可信。

2.5 试验序贯分析（TSA）

误概率设定为α＝0.05，以样本量为期望信息值（RIS），采用TSA0.9软件进行分析。结果表明，与其它未联合异甘草酸镁治疗肝损伤相比，观察组能增加治疗的有效率。在做Meta分析时并没有应用到TSA方法，故并不能判断所得出的结果是否假阳性的可能。故将有效率应用TSA后，结果显示，虽然累积的信息量没有达到RIS，但Z-曲线已和界值相交，说明联合异甘草酸镁治疗组的有效率已经得到证实，故不需要更多的试验进一步验证。

图8 总有效率的试验序贯分析

3.讨论

全球共有22个结核病高负担国家，中国就是其中之一。长期应用抗结核药物会发生不同程度的药物不良反应，而药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是服用抗结核药最常见亦是最严重的不良反应，据不完全统计抗结核药物性肝损伤的发生率约占所有不良反应的10%～15%[5]。故临床上在抗结核治疗期间如发生药物性肝损伤会及时采取各种保肝措施来治疗。药物性肝损伤是指由药物及其代谢产物引起，目前发病机制不明。DILI患者症状有时表现不明显，只能检测出转氨酶指标略有升高，很容易忽略或误诊，只有少数患者会表现出乏力、皮肤潮红、皮疹瘙痒等症状[24-25]。

当结核病患者发生药物性肝损伤时临床采用的治疗方案首先是及时停药观察，其次是使用保肝药辅助治疗，避免加重病情转为肝衰竭[26-27]。目前临床常用保肝药物有异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽、乙酰基半胱氨酸和多烯磷脂酰胆碱等。研究显示[28]，在抗结核治疗期间给予保肝药治疗的患者，DILI发生率远低于单独使用抗结核药物。本文列举的异甘草酸镁属于第4代甘草酸制剂，是甘草酸的优势构型，起效快，对肝脏具有很高的靶向性，可通过抗炎、保护肝细胞膜等途径而达到保肝作用，对于急、慢性肝病都有较好的治疗效果。可以有效使丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）等肝功能指标水平恢复正常水平，保护肝细胞。

根据Meta分析结果，联合异甘草酸镁或是单用异甘草酸镁相较于其他治疗方法来说，有效率好并能有效改善ALT、AST、TBIL等肝功能指标水平。有效率经试验序贯分析结果可靠。且异甘草酸镁产生的不良反应较轻微，减少结核病患者被迫中断治疗的情况。

本文纳入研究表明，异甘草酸镁及其他保肝药物都有面部水肿、血糖升高、头晕、低血钾等不良反应，但异甘草酸镁的发生率更低、反应更轻微，而且在停药后可以自行恢复，但对于有高血压、低血钾的患者需慎重用药；而其他保肝药如多烯磷脂酰胆碱的皮疹及皮肤瘙痒等副反应发生率较高；还原性谷胱甘肽会导致恶心呕吐、乏力、腹泻等，发生率低且患者对其耐受性好，但其护肝效果不如异甘草酸镁。

综合分析可知，对于抗结核药引起的药物性肝损伤，使用异甘草酸镁治疗具有较高的有效性和安全性，不良反应轻，具有临床应用价值。。

本次纳入的局限性：随机分配方案的隐藏方法和盲法提及仅有一篇，有可能存在发表偏倚。此外纳入的样本量不多，可能遗漏未发表资料，因此还需要收集更多高质量、大规模的相关研究加以确证。