以高血糖伴CA199升高为首发症状的1例亚临床库欣综合征报道并文献复习

李佳

[摘要] 本文通过对1例以初诊糖尿病伴糖类抗原199升高的病例的详细问诊、全面查体、生化及影像学检查，了解亚临床库欣综合征的全身各系统表现。该患者通过问诊发现既往骨质疏松、多发骨折、高血压且多药联合降压方能达标等病史，查体无典型表现，完善相关检查发现左侧肾上腺外侧支占位，结合病史、查体、激素水平及影像学结果，考虑左侧肾上腺腺瘤引起的库欣综合征导致的一系列伴发疾病，腹腔镜切除病灶，术后患者皮质激素水平下降，血压恢复正常，血糖较前明显下降。库欣综合征临床表现多种多样，尤其对于亚临床库欣综合征患者，通过全面回顾病史、查体、激素评估及影像学检查，明确肾上腺占位，通过手术治疗，患者血糖、血压、骨质疏松得到改善。

[关键词] 高血糖;糖类抗原199;亚临床库欣综合征;不典型表现

[中图分类号] R584.1+1          [文献标识码] A          [文章編号] 1673-7210（2020）01（c）-0172-04

A case of atypical Cushing syndrome with hyperglycemia and elevated CA199 as the first symptom： a report and literature review

LI Jia

Department of Endocrinology， General Hospital of Southern Theater Command of PLA， Guangdong Province， Guangzhou   510010， China

[Abstract] The systemic manifestations of atypical Cushing′s syndrome were studied by detailed inquiry， comprehensive physical examination， biochemical and imaging examination of a newly diagnosed diabetic patient with elevated glycogen antigen 199. The patient had a history of osteoporosis， multiple fractures， hypertension which can be controlled by multi-anti-hypertention drug combination. After the examination， mixed density mass in the lower edge of the lateral branch of the left adrenal gland. Combined with medical history， physical examination， hormone level and imaging results， the citation of the left adrenal adenoma was considered. After laparoscopic excision， the corticosteroid level decreased， blood pressure returned to normal and blood sugar decreased significantly. There are various clinical manifestations of Cushing syndrome， especially for patients′s with subclinical Cushing syndrome， through a comprehensive review of the history， physical examination， hormone evaluation and imaging examination， it is clear that the adrenal occupied space， and through surgical treatment， the patients′ blood glucose， blood pressure and osteoporosis are improved.

[Key words] Hyperglycemia; Carbohydrate antigen 199; Subclinical Cushing syndrome; Atypical manifestations

库欣综合征又称为皮质醇增多症，指任何原因引起的皮质醇分泌增多引起的肾上腺皮质功能亢进症，临床以满月脸、水牛背、多血质面容、向心性肥胖、皮肤紫纹为主要表现，可伴有糖尿病、高血压病、低钾血症、骨质疏松等多种疾病。从病因上进行分类，包括促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖的库欣综合征和非ACTH依赖的库欣综合征。前者是指垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过量的ACTH，后者是指肾上腺皮质的肿瘤性生长（腺瘤或腺癌）而自主地分泌过量的皮质醇。有典型库欣症状及体征的患者，首诊通过体征多可做出诊断;但相当一部分早期的、不典型的库欣综合征，可以糖尿病、难治性高血压、骨质疏松症乃至骨折为首发症状就诊，易于被漏诊，难以用一元论解释所有不典型临床症状，在临床上导致患者最终明确诊断距首发症状已有数年。中国人民解放军南部战区总医院（以下简称“我院”）近期收治1例初诊糖尿病伴肿瘤标志物糖类抗原199（CA199）升高的女性患者，问诊发现既往骨质疏松、多发骨折、高血压且多药联合降压方能达标等病史，查体可见皮肤稍菲薄，无多血质、满月脸、水牛背、紫纹表现，完善血尿电解质、立卧位高血压试验、甲氧基三项、皮质激素节律及午夜一片法等，肾上腺影像学检查发现胰腺尾部实性占位，后经反复阅片、多学科会诊考虑为左侧肾上腺外侧支下缘混杂密度占位，结合病史、查体、激素水平及影像学结果，确定左侧肾上腺腺瘤引起的库欣综合征导致的一系列伴发疾病，腹腔镜切除病灶，术后患者血压恢复正常，血糖较前明显下降。通过该例病例的复习及相关文献复习，为今后临床遇到不典型库欣表现的患者诊治提供新的思路。

1 病例资料

患者，女，52岁，2018年12月6日因拔牙至我院体检时发现血糖明显升高，同时发现CA199升高，为求进一步诊治收入我院。入院后仔细询问病史，患者自诉8年前乘坐公交车急刹车时导致身体前扑，出现腰痛，并以“腰椎间盘突出症”行牵引治疗，无明显缓解，后未予进一步检诊。3年前体检时发现血压升高，收缩压最高190 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），无头晕、头痛，无心悸、面部潮红，无腹痛，昆明市人民医院诊断“原发性高血压”，予硝苯地平、美托洛尔、厄贝沙坦氢氯噻嗪等联合降压，血压波动在110～150/60～90 mmHg。平素喜进食巧克力等甜食，6个月前逐渐出现口干、多饮、多尿，伴体重下降（具体不详）。曾服用阿司匹林后出现皮下出血。已停经1年，孕1产1。至我院体检发现空腹血糖16 mmol/L，餐后血糖32 mmol/L，糖化血红蛋白13.3%;CA199 71.47 U/mL（参考值0～37 U/mL）。否认糖尿病、高血压病、冠心病家族史。查体：生命体征平稳，血压112/75 mmHg，身高154 cm，体重49 kg，体重指数20.66 kg/m2。双手皮肤菲薄，双膝关节可见散在白纹。双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音。心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部饱满，无压痛、反跳痛。四肢肌力、肌张力未见异常，生理反射存在，病理反射未引出。入院后完善相关检查回报：白细胞8.74×109/L，中性粒细胞4.26×109/L，中性粒百分比48.7%，血钾3.5～4.0 mmol/L，血钙2.34 mmol/L，白蛋白43 g/L，三酰甘油2.55 mmol/L，总胆固醇7.08 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.72 mmol/L，酮体、尿微量白蛋白在正常范围内，空腹C肽0.813 nmol/L（0.37～1.47 nmol/L），餐后2 h C肽1.25 nmol/L，皮质醇（8：00）446.70 nmol/L（171～536 nmol/L）、ACTH（8：00）0.220 pmol/L（1.6～13.9 pmol/L）、皮质醇（16：00）401.80 nmol/L、ACTH（16：00）0.220 pmol/L、皮质醇（24：00）333.80 nmol/L、ACTH（24：00）0.220 pmol/L;甲功未见异常，甲状旁腺素10.88 pmol/L（1.6～6.9  pmol/L），总Ⅰ型胶原氨基端前肽69.64 μg/L，β胶原降解产物0.576 μg/L，N端骨钙素14.29 μg/L，甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125均在正常范围内。结核菌素试验阴性。眼底检查：老年性白内障，未见明显渗出及出血。胸部CT：左肺上叶尖后段及下叶外基底段结核，增殖灶及钙化行程;右侧胸膜增厚，右侧第4～6、9肋骨陈旧性骨折。根据CA199升高，完善腹部及全身影像学筛查，腹部彩超：胰腺尾部旁一实性低回声光团，大小28 mm×37 mm，边界清。腹部增强CT及磁共振均考虑左侧腹膜后肾上腺外侧病灶，错构瘤可能性大。正电子发射计算机断层成像（PET-CT）：左侧腹膜后区混杂密度占位，伴实性成分代谢稍增高，考虑腹膜后原发良性肿瘤，以肾上腺间叶组织来源可能性大，不除外血管平滑肌脂肪瘤;双侧肋骨多发性陈旧性骨折，双侧耻骨陈旧性骨折;胆囊小结石;左侧额叶、左侧侧脑室、基底节区多发性陈旧性脑梗死。头颅MRI+MRA：脑内多发出血后遗症改变，多发陈旧性脑梗死及脑白质变性，结合临床除外伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病。根据血皮质醇节律紊乱，24点皮质醇明显升高，ACTH被抑制，结合患者糖尿病、高血压病、骨质疏松、多发病理性骨折及查体后不典型库欣体征，高度怀疑左侧肾上腺占位为肾上腺皮质腺瘤，如确诊，可用一元论解释患者包括糖尿病、高血压病、骨质疏松、陈旧性肺结核等多种疾病及肿瘤指标升高。遂完善地塞米松午夜1片法抑制试验，结果如下：ACTH试验前0.220 pmol/L，试验后0.220 pmol/L;皮质醇试验前422.40 nmol/L，试验后491.20 nmol/L;24 h尿游离皮质醇试验前258.8 μg/24 h，试验后197.9 μg/24 h（24 h尿游离皮质醇参考值3.5～45.0 μg/24 h）。患者服用1片地塞米松后，血、尿皮质醇未被抑制，ACTH处于明显抑制状态，结合肾上腺影像学，及立卧位高血压试验醛固酮、肾素比值、多次复查血尿甲氧基等均在正常范围，考虑左侧肾上腺皮质腺瘤、库欣综合征诊断明确。于2019年1月16日于我院泌尿外科行后腹腔镜下左侧肾上腺肿瘤切除术，术中可见肾上腺外侧支一个大小3 cm×2.5 cm肿瘤，沿其周边钝性分离，术中血压一度升高达200/100 mmHg，予α受体阻滞剂泵入，血压逐渐降至正常后续行手术，hem-lock夹闭肿瘤基底部及肾上腺中央静脉并离断，将肿瘤完整切除。病理回报：符合含有灶状髓脂肪瘤的肾上腺皮质腺瘤，其旁有肾上腺髓质增生。术后先后予静脉氢化可的松、口服强的松替代治疗，患者无明显乏力，食欲良好，逐渐减少强的松替代剂量;复查皮质激素两项提示皮质醇较术前明显逐渐降低，2019年2月28日复查皮质醇8.81 nmol/L，ACTH 0.22 pmol/L，甲状旁腺素6.13 pmol/L，患者輕度满月脸，多血质面容，食欲、精神良好，考虑激素替代充足。术后监测患者血压逐渐降至正常水平，血糖逐渐下降，胰岛素剂量明显减少，且停用胰岛素，改为阿卡波糖联合二甲双胍降糖治疗，监测血糖控制平稳。

2 讨论

尽管术前曾多次复查血、尿甲氧基三项均未见异常，患者也并未出现阵发性高血压伴交感神经兴奋表现，但术中分离瘤体时一度出现收缩压明显升高至200 mmHg情况，静脉予α受体阻滞剂后血压可降至正常，术后病理提示肾上腺皮质腺瘤合并肾上腺髓质增生，很好地解释了术中血压一过性波动可通过α受体阻滞剂控制的原因。肾上腺皮髓质混合瘤最早由1969年Mathison等[1]报道，我国何戎华等[2]于1987年也报道1例，至今国内外均仅有少数个案报道[3]，2012年据不完全统计国内共计报道40余例[4];而我院泌尿外科团队曾统计我院近三十年来共计收治肾上腺皮髓质混合瘤30余例，在国内该病诊治中占有一席之地[4]。由于术前做了充分准备，尽管甲氧基三项多次检查未见异常，排除了嗜铬细胞瘤，依然考虑到皮髓质混合瘤可能，故在术中出现血压明显波动时及时采用α受体阻滞剂降压，顺利渡过高血压危象。

近年来，随着人们生活水平的提高、对健康意识的提高，以及检测手段的进步，肾上腺意外瘤的检出率日益增多[5]。既往认为，肾上腺意外瘤多为良性，没有内分泌功能，但仔细筛查，发现其中高功能腺瘤并不少见，其中尤其以分泌糖皮质激素的亚临床库欣综合征最为多见，文献报道占肾上腺意外瘤的5%～19%[6-7]。窦京涛教授团队曾对近20年间解放军总医院内分泌科诊断的1941例肾上腺意外瘤患者进行分析，发现亚临床库欣综合征161例，占8.29%[8]。早在1974年就有专家提出亚临床库欣综合征的概念[9]。既往文献显示，亚临床库欣综合征尽管在糖皮质激素水平方面一般低于典型的库欣综合征，暨肾上腺腺瘤型库欣综合征，但其对于糖代谢、脂代谢、高血压、体重、骨质疏松方面的影响，与典型库欣综合征相似[10-12]。高检诊率及临床危害要求我们在临床上应仔细甄别并筛查出亚临床库欣综合征。而关于亚临床库欣综合征，目前内分泌界并无统一定义及命名，包括“库欣综合征临床前期”“不典型库欣综合征”“亚临床库欣综合征”，诊断标准也尚未统一，认为肾上腺无功能腺瘤、亚临床库欣综合征、库欣综合征，皮质醇分泌从正常、轻度升高、明显升高有一定的连续性，亦有重叠，并无明确界限[13-14]。本病例库欣症状、体征不典型、通过肿瘤指标升高，继而发现肾上腺意外瘤，符合亚临床库欣综合征。正是通过仔细问诊、认真查体、细致检诊等，方能追本溯源，最终以库欣综合征的一元论解释了患者大多数的临床症候群。而地塞米松抑制试验在亚临床库欣综合征诊断中的价值既往也见报道[15-17]，目前国内外指南均推荐午夜地塞米松一片法作为亚临床库欣综合征的最佳诊断试验[18]，午夜血清皮质醇其次，8点血浆ACTH水平具有参考意义[13]，而24 h尿游离皮质醇诊断价值有限[19]。该例患者通过皮质醇节律筛查，继而完善午夜地塞米松抑制试验后进一步确认，完善醛固酮、甲氧基等检查排除肾上腺其他激素分泌异常的肿瘤。对于肾上腺意外瘤是否须立即手术目前存在争议，需同时完善内分泌功能检查，一般肿瘤直径≥5 cm以上者或影像学或细胞学检查提示恶性者需手术治疗，而3 cm以下的无明确内分泌功能的意外瘤无须积极手术，但要定期随访其内分泌功能及影像学变化[20]。王卫庆教授等曾对亚临床库欣综合征、典型腺瘤型库欣综合征与正常人群进行对照研究，发现无论是亚临床还是临床库欣综合征患者手术前后糖、脂、血压、体重等代谢综合征诸方面明显改善[21]。而解放军总医院内分泌科以2008～2016年130例肾上腺意外瘤的非典型库欣患者为研究对象，依据是否手术分为手术治疗组和保守治疗组，对两组患者进行随访观察，同样得出手术治疗有利于改善血压、降低体重，在心血管危险因素改善方面优于单纯保守治疗的结论[22]。本例患者通过病史回顾，定性、定位试验明确左侧肾上腺占位引起的不典型库欣综合征，腹腔镜手术切除占位后，患者血糖、血压、骨代谢诸项指标均得到明显改善，与上述结果一致。

该患者首诊症状之一是CA199升高2倍左右，也正是因为这个指标升高，同时进行定位及定性检查。通过定位检查，初步考虑胰腺尾部占位，后经反复阅读影像学资料，结合皮质激素监测结果，明确左侧肾上腺占位是主要的致病因素。而CA199被认为与胰腺癌敏感性最高的标志物，在肝胆系癌、胃肠道癌、卵巢癌中也可以升高[23-24]。近年研究发现，CA199是胰腺慢性炎症损伤的标志物[25-26]。本例患者CA199轻度升高考虑与初诊糖尿病、血糖高有关，同时腹膜后占位与胰腺尾部相连，是否也有相关，值得商榷。

同时笔者也关注到该例中年女性患者，在神经系统查体阴性情况下，通过影像学筛查出颅脑多发陈旧性梗死、出血及脑白质变性，磁共振提示不排除白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，完善了相关基因检查，结果阴性;但通过文献检索，国内外文献均未报道库欣综合征或亚临床库欣综合征合并该疾病的个案，故该例患者两种疾病的伴发是否属于偶然以及有无共同发病机制，有待于今后的临床工作中及对该病例的继续随访中进一步发现。

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（收稿日期：2019-09-19  本文编辑：李亚聪）