自身免疫性多发性内分泌腺病综合征1例并文献复习

张丽婷 伍豪 朱玲玲 蔡泉方 陈频

[摘要] 本文报道1例自身免疫性多发性内分泌腺病综合征（APS）的临床资料，并进行文献复习，希望提高临床医生对该疾病的诊断和治疗。本例患者成年女性，2017年6月因“1型糖尿病”入中国人民解放军联勤保障部队第九一○医院治疗，2018年3月出现“桥本甲状腺炎”症状，患者于2019年6月检查提示“原发性性腺功能减退症”，确诊为“APSⅡ型”。根据病因和临床特征可以将APS分为2型：APSⅠ型和APSⅡ型。APSⅡ型包括1型糖尿病、Addison病和自身免疫性甲状腺疾病，合并两种即可诊断APSⅡ型。APS治疗主要是针对所累及的内分泌腺体给予相应的激素替代治疗及对症治疗。

[关键词] 多腺体;自身免疫性;综合征;诊断;治疗

[中图分类号] R593.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）01（c）-0164-04

A case of autoimmune polyendocrine syndromes and literature review

ZHANG Liting1   WU Hao1   ZHU Lingling1   CAI Quanfang1   CHEN Pin2▲

1.Department of Endocrinology， the 910th Hospital of the Chinese People′s Liberation Army， Fujian Province， Quanzhou   362000， China; 2.Department of Endocrinology， the 90th Hospital of the Chinese People′s Liberation Army， Fujian Province， Fuzhou   350025， China

[Abstract] One case of autoimmune polyendocrine syndromes （APS） was reported and the literatures were reviewed in this paper for improve the diagnosis and treatment of the disease by clinicians. The patient was diagnosed with “type 1 diabetes” in June 2017 in the 910th Hospital of the Chinese People′s Liberation Army， the adult female represented with symptomatic “Hashimoto′s thyroiditis” in March 2018. She showed “primary hypogonadism” through examination in June 2019， and diagnosed with “APS-Ⅱ”. According to the etiology and clinical characteristics， APS was divided into two types： APS-Ⅰ and APS-Ⅱ. APS Ⅱ includes at least two of them among type 1 diabetes， Addison′s disease and autoimmune thyroid disease. Treatment is mainly involved in the exogenic hormone replacement for the function of corresponding endocrine glands and symptomatic treatment.

[Key words] Polyglandular; Autoimmune; Syndrome; Diagnosis; Treatment

自身免疫性多發性内分泌腺病综合征（autoimmune polyendocrine syndromes，APS）在临床上并不少见，表现为多个腺体功能失调症状，而且可能累积非内分泌腺体器官，如肝脏、肾脏、小肠等。APS其病情隐匿，从出现一个腺体疾病发展到另一个腺体疾病的时间存在不确定性，容易出现或漏诊而耽误患者治疗。本文通过分析1例APSⅡ型患者的诊治经过和文献回顾分析该疾病的分型、发病机制、病程进展、诊断和治疗特点。

1 病例资料

患者女，36岁，主因“多饮、多尿2年”于2019年6月14日就诊于中国人民解放军联勤保障部队第九一○医院（以下简称“我院”）。患者于2017年6月无明显诱因开始出现口干、多饮、多尿，体重减轻5 kg。2017年10月12日因胸闷入住我院，化验血糖41.45 mmol/L、血渗透压322.80 mOsm/kg。尿常规：尿糖（++++）、尿酮体（++++）。血气分析：pH 7.14、全血剩余碱-22.8 mmol/L、标准碳酸氢根7.2 mmol/L、二氧化碳分压11 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。诊断为“糖尿病酮症酸中毒”。经酮症酸中毒纠正治疗后给予1 d多次胰岛素注射治疗。甲状腺功能、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇（F）正常。谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）、抗胰岛细胞抗体（ICA）、抗胰岛素抗体（IAA）阳性，甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性。2018年3月8日我院化验甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酶（FT3）2.66 pmol/L（正常值2.8～6.5 pmol/L）、游离四碘甲状腺原氨酶（FT4）3.01 pmol/L（正常值6.4～18.0 pmol/L）、促甲状腺激素（TSH）42.41 μU/mL（正常值0.35～5.10 μU/mL）。彩超：甲状腺弥漫性肿大。诊断为“桥本甲状腺炎：甲状腺功能减退症”，予口服“左甲状腺素钠片75 μg/d”治疗。近期血糖波动大，伴反复低血糖发生，曾测空腹末梢血糖3 mol/L，为进一步控制血糖，于2019年6月14日再次就诊我院，门诊遂拟“1型糖尿病”收入我院内分泌科。个人史：无月经来潮，离异，未生育。查体：体温36.6℃，脉搏91次/min，呼吸21次/min，血压115/88 mmHg，身高160 cm，体重51 kg，体重指数19.92 kg/m2。神志清楚，查体合作，营养欠佳。皮肤无色素沉着。头发、眉毛无脱落，阴毛、腋毛生长正常。眼睑无浮肿。甲状腺Ⅰ度肿大，质软，表面光滑，随吞咽活动。心率91次/min，律齐，双肺呼吸音清，腹软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。四肢肌力正常，病理征阴性。2019年6月14日我院检查结果显示：血常规、肝功能、肾功能、血脂、电解质正常;血糖12.79 mmol/L，糖化血红蛋白7.0%;甲状腺功能：FT3 2.89 pmol/L，FT4 7.87 pmol/L，TSH 4.2 μU/mL;ACTH 08：00 8.67 pg/mL（正常7.2～63.3 pg/mL），16：00 11.49 pg/mL，24：00 22.81 pg/mL;尿游离皮质醇10.8 μg/24 h（正常值3.5～45.0 μg/24 h）;雌二醇（E2）<25 pg/mL（正常20～138 pg/mL），睾酮（T）<0.10 ng/mL（正常值 <0.1～1.23 ng/mL），促卵泡刺激素（FSH）79.01 mU/mL（正常值3.20～8.78 mU/mL），促黄体生成素（LH）45.55 mU/mL（正常值1.9～11.6 mU/mL），孕酮、泌乳素、甲状旁腺激素正常;胰岛素、C肽释放试验呈低平曲线。GADAb、IAA（+）;TGAb>400 U/mL（正常值0～4 U/mL），TPOAb >1000 U/mL（正常值0～9 U/mL）。妇科彩超：子宫偏小2.7 cm×1.7 cm×2.4 cm，左侧卵巢偏小、右侧卵巢显示不清。双侧肾上腺CT、垂体磁共振未见明显异常。入院诊断：APSⅡ型，1型糖尿病，原发性性腺功能减退症，桥本甲状腺炎。入院后予调整胰岛素剂量，补充甲状腺激素，雌孕激素人工周期治疗，血糖平稳，自觉症状好转出院，继续门诊随访。

2 讨论

2.1 APS的定义、分型及发病特征

APS是指同一个体由于自身免疫的原因引起2种或2种以上的内分泌腺疾病，該综合征的各组成成分可以同时也可以先后出现，还可以合并其他非内分泌腺体的自身免疫性疾病[1]。德国科学家Ehrlich于1904最早报道APS[2]。1980年Neufeld和Blizzard将其分为4型，即APSⅠ、APSⅡ、APSⅢ和APSⅣ[3];而2004年Eisenbarth和Gottlieb根据分子遗传、发病机制和临床特征，将APSⅡ～Ⅳ型均归入APSⅡ型。2型标准写入Williams内分泌学，逐渐为广大学者所接受[4]。大多数APS患者表现为内分泌腺体的功能减退甚至功能衰竭，只有自身免疫性甲状腺疾病可能表现为功能亢进。由于该病发病隐匿，临床表现多种多样，在不同个体中疾病的组分可能不同，出现的先后顺序也可能存在差异，容易被临床忽视。

2.2 APSⅠ型发病机制与特征

APSⅠ型又称自身免疫性多发性内分泌腺病-黏膜与皮肤念珠菌病-外胚层营养不良症。APSⅠ型属于常染色体单基因遗传病，是由于第27号染色体上自身免疫调节基因（autoimmune regulator，AIRE）突变导致，目前已发现至少60种AIRE基因突变，且其突变存在种族差异性[5]。大部分APSⅠ型都属于隐性遗传病，只有少数呈显性遗传。目前APSⅠ型包括原发性甲状旁腺功能减退、Addison病、慢性皮肤念珠菌感染，至少包含以上2种疾病方可确诊，如果有家族史患者，出现上述1种疾病即可诊断[6]。APSⅠ型发病较早，婴幼儿期即可发病，一般最先出现皮肤黏膜念珠菌感染，间隔数年甚至数十年才出现甲状旁腺功能减退或Addison病[7]。此外，APSⅠ型的组分还包括自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）、1型糖尿病、性腺功能减退、外胚层发育不良、白癜风、角膜炎、恶性贫血、顽固性便秘等[8]。APSⅠ型第一个疾病组分发病越早，随后出现的疾病组分越多[3]。据统计，APSⅠ型中，约2/3患者出现原发性甲状旁腺功能减退，且女性比男性出现该病频率更高[9]。临床上APSⅠ型较为罕见。

2.3 APSⅡ型发病机制与特征

APSⅡ型又称Schmidt综合征，是一种多基因遗传病，致病基因位于6号染色体短臂上，与人白细胞抗原（HLA）基因有关[10]。研究发现APSⅡ型与HLA单倍体DR3/DQ2、DR4/DQ8等相关，但HLA只决定患者的遗传易感性，而非致病基因[10-11]。APSⅡ型是APS最为常见的分型。APSⅡ型一般成年发病，多数在20岁后发病，于40～50岁达到发病高峰，因此许多学者将其分型为成人APS;本病女性最为常见，女性∶男性为3∶1;有明显的家族聚集性，兄妹可同时患病[12]。根据指南，合并AITD、1型糖尿病与Addison病中的2种疾病即可诊断为APSⅡ型，其中以AITD合并1型糖尿病最为常见，约占60%[13]。此外，APSⅡ型的组分还包括重症肌无力、IgA缺乏、麦胶性肠病、僵人综合征、免疫性血小板减少性紫癜、帕金森病等[14-16]。但APSⅡ型不包括甲状旁腺功能减退和慢性皮肤念珠菌感染[17]。

2.4 病例回顾

该患者为成年女性，于2017年6月因糖尿病酮症酸中毒住院，检查结果提示谷氨酸脱羧酶抗体（+）、抗胰岛细胞抗体（+），胰岛素、C肽释放试验呈低平曲线，诊断为1型糖尿病。当时未注意患者闭经的情况，仅以单纯1型糖尿病进行诊治。患者2018年3月检验结果提示甲状腺功能FT3、FT4降低，TSH升高，TGAb、TPOAb升高，提示桥本甲状腺炎。2019年6月因患者原发性闭经的病史，进一步化验E2低，LH、FSH升高，彩超提示子宫、卵巢发育不良，诊断：原发性性腺功能减退症。该患者先后出现原发性性腺功能减退症、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病，APSⅡ型诊断成立。该患者半年内从诊断1型糖尿病发展累积到多个内分泌腺的自身免疫病（桥本甲状腺炎和原发性性功能减退），病情发展迅速。入院后予调整胰岛素剂量控制血糖，补充甲状腺激素（左甲状腺素钠75 μg/d），雌孕激素人工周期治疗，血糖平稳，患者症状好后转出院。2019年8月后复查HbA1c 6.4%，TSH正常，肝肾功能等无异常。

临床上1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病并不少见，但往往会忽视APS的可能。1型糖尿病是在T细胞介导下的的一种自身免疫性疾病，其胰岛特异性抗体阳性率最高可达90%，1型糖尿病的自身免疫反应并不仅仅局限于胰岛细胞，其他器官也会受到损害，当免疫损害涉及两种以上内分泌腺体时，便会发展为APSⅡ型[18-19]。胰岛特异性自身抗体包括GADAb、ICA、IAA等。最新研究证据表明，1型糖尿病患者存在自身免疫抗体种类越多，其发生APS可能性越大[20]。该患者性别和年龄都处于APSⅡ病的好发位置，同时又存在GADAb、ICA、IAA抗体阳性，应为APS的高危人群，临床医生应该及对患者各个内分泌腺功能进行相应检查，同时关注非内分泌器官受累情况，排查其家族中有无类似病情，争取早期诊断和救治，避免漏诊和误诊。回顾该患者1型糖尿病胰岛素治疗过程中曾反复发生低血糖，且血清皮质醇在偏低水平，不排除存在早期肾上腺皮质功能减退可能，可行肾上腺抗体检测。

2.5 APS的预防和治疗

尽管目前没有针对APS良好的预防措施和策略，但是早期的自身免疫相关抗体筛查以及单个腺体疾病患者的定期随访、家族筛查，对防止腺体功能衰竭具有积极的意义。常见的内分泌腺相关自身免疫抗体包括肾上腺皮质功能相关抗体（抗肾上腺皮质细胞抗体、21羟化酶抗体、17羟化酶抗体等）、胰腺岛功能相关抗体（GADAb、ICA、IAA等）、甲状腺功能相关抗体（TPOAb、TGAh、TRAb等）、性腺功能相关抗体（17羟化酶抗体、细胞色素P450抗体等）以及乙酰胆碱受体抗体等。同时应当警惕，凡有自身免疫反应所致腺体功能低下或衰竭的患者，尤其累及多腺体和相应抗体阳性时，均应该考虑此病;而婴幼儿早期出现慢性皮肤念珠菌病、成年早期出现原发性肾上腺皮质功能不全、性腺功能不全或家族中有APS患者则需要高度关注。虽然最近许多研究报道了APS的遗传易感基因及易感机制，但在临床实际工作中进行HLA基因分型和AIRE位点突变筛查仍存难以广泛开展。因此，结合临床表现、腺体功能测试、家族筛查和自身抗体的检测仍是目前较为常用的办法。

APS治疗主要是针对所累及的内分泌腺体给予相应的激素替代治疗及对症治疗。两性霉素是治疗慢性念珠菌感染的一线用药，当确诊由皮肤慢性念珠菌引起的APSⅠ时，应当在监控患者肝肾功能条件下，及时给两性霉素去除病因;口腔和肠道慢性念珠菌感染者应当注意有无相应部位鳞状细胞癌的发生。钙剂、维生素D常用治疗APS甲状旁腺功能减退引发的低钙血症，治疗目标为维持血钙在1.7～2.0 mmol/L、24 h尿钙<5.0 mmol/L，避免出现严重尿路结石。由于APSⅠ好发于幼年阶段，应该慎用长效类地塞米松等激素治疗，酌情选用短效的氢化可的松治疗，防止骨骼闭合过早。尤为重要的是在激素治疗过程中，应注意药物的相互作用，例如APSⅡ型中，Addison病合并1型糖尿病的患者行皮质醇激素替代治疗时，应警惕血糖升高甚至引起酮症酸中毒;如果同时患有肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退时，应当先补充糖皮质激素后，再补充甲状腺素，否则有可能诱发肾上腺危象。此外，对于糖尿病患者治疗过程中出现胰岛素用量降低或反复低血糖的情况，需考虑是否合并甲状腺功能减退或存在糖皮质激素分泌不足的可能，应及时行相应的激素功能测定[21]。

总之，尽管APS在临床上较为常见，但是APS病情表现不一，病情隐匿，容易漏诊、误诊，治疗措施错综复杂，治疗药物互为影响，因此报道此病例，希望引起临床医师对该疾病的重视。

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