秋水仙碱在心血管系统抗炎的临床进展*

陈尔意, 王大英

上海中医药大学附属普陀医院心血管内科(上海 200062)

秋水仙碱作为一种天然植物中提取的经典的抗炎剂，被很多临床研究证实通过影响微管、巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞等多种途径来达到抗炎的目的。心血管疾病的发病与炎症息息相关，秋水仙碱作为临床上经典的治疗痛风的药物，许多临床研究发现秋水仙碱在治疗痛风的同时，也降低了心血管疾病发生的风险，这可能与秋水仙碱可以通过多种抗炎途径来干预心血管炎症，从而降低心血管疾病发生的风险有关。

1 心血管疾病和炎症息息相关

炎症在心血管疾病发展中的重要作用在目前许多的临床研究中得到证实。对于冠心病，炎症作为冠心病发病机制中的重要一环，炎症参与了各个阶段冠心病的发病机制。内皮以及内膜的损伤，从斑块到动脉粥样硬化的进展被认为是一个炎症的过程，当血管斑块破裂导致急性冠脉闭塞时，炎症的作用更加突出[1]。脂质学说作为冠心病最经典的理论，脂质对于冠状动脉粥样硬化的发展起着关键作用，而脂质所诱导的炎症反应对于血管内皮的破坏密切相关；Rajamaki等[2]的研究显示胆固醇晶体可以直接激活NLRP3炎性体，从而驱动白细胞介素-1β(IL-1β)的产生。同时，脂质可以诱导白细胞的激活[3]，白细胞分泌的金属蛋白酶和其他基质破坏酶引起了斑块的不稳定[4-5]，急性冠脉综合征的发生与此可能有一定的关系。

同样，炎症在慢性心力衰竭(CHF)中的作用也不容忽视，炎症因子可以通过诱导细胞凋亡及促进心脏重塑，影响心脏收缩功能。在CHF患者的外周血中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-1β和C反应蛋白(CRP)的浓度显著升高[6]。IL-1β不仅介导动脉粥样硬化的发展，还参与了急性心肌梗死后心脏重塑以及心力衰竭的恶化；NALP3/NRLP3炎性体作为IL-1β的主要来源，也与心血管关系密切[7-8]。低生理水平的TNF-α有帮助组织重塑和修复的作用，而在CHF中，明显升高的TNF-α会显著增加细胞外基质的重塑、心肌细胞肥大、纤维化和细胞凋亡。p38 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)作为TNF-α的主要作用途径及其促炎作用的发挥主要依赖于IL-1β和IL-6等几种细胞因子的介导[9]。同时，活化因子和中性粒细胞经证实也参与冠心病的发展[10-12]。

心房颤动(房颤)是目前临床上最常见的心律失常类型，目前的确切病因尚不明确，因而治疗效果具有一定的局限性。近年来，一些临床证据表明炎症在房颤的发病机制中起重要作用；因此，应用抗炎的方法来预防、改善房颤的发生、发展，可能在未来有一定的潜力。炎症与房颤的发生率和预后密切相关，房颤患者的心房组织可见炎性浸润[13-14]。在血清学中可见炎症因子升高，如CRP、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)[15]。此外，作为心肌细胞骨架的主要成分，微管装配可以增加细胞外基质(ECM)蛋白的沉积，而升高的ECM蛋白可以通过影响电活动和结果重塑来提高房颤的发病率[16-19]。作为房颤发生的危险因素之一，舒张压和收缩压的升高增加左心房的压力，来促进间质纤维化以及炎性浸润从而促进房颤的心房基质的发展[20]；不同的生活方式可能对房颤具有促进作用；一些临床研究表明：长期的耐力训练，以及久坐不动的生活方式，可能导致全身慢性炎症，反过来也可以促进房颤的发生[21-22]；高尿酸血症通过激活炎症从而来实现尿酸的转运，同时它也反过来促进了房颤的发展[23]。

对于心包炎等其他心血管疾病，临床研究表明促炎症因子也起着重要的作用[24-25]。炎症因子在心血管疾病中所起的作用越来越受到关注，也为我们临床治疗提供新的选择；我们可以通过干预炎症，来减少心血管疾病的风险，近年的CANTOS研究首次证实了这一点[26]。

2 秋水仙碱干预心血管炎症的基础研究

秋水仙碱是一类与非甾体抗炎药(NSAID)不同的抗炎药，可通过不同的抗炎途径发挥作用。相对于NSAID通过花生四烯酸途径来产生抗炎作用，秋水仙碱主要通过于微管相结合的形式来产生其独特的抗炎作用；秋水仙碱可与α-和β-微管蛋白特异性相结合形成微管蛋白 - 秋水仙碱复合物，微管网络结构消失，从而使微管处于过解聚状态，来不同程度降低糖酵解关键酶的活性，进而对缺血、缺氧的心肌有一定的保护作用[27]。微管过解聚状态还可以抑制囊泡的运输，以及细胞因子分泌，吞噬作用，迁移和分裂。同时，在秋水仙碱高浓度的状态下，秋水仙碱甚至可以解离微管[28]。

富含亮氨酸重复序列(NLR)受体家族的核苷酸结合结构域在识别危险相关信号中起着重要作用；NLRs形成多蛋白复合物 (炎性体)，诱导促炎细胞因子，特别是IL-1β，从而产生炎症[29]。秋水仙碱可通过抑制NLRP3炎性体来阻断IL-1β的加工和释放，抑制参与细胞调节基因的表达；秋水仙碱中断了活性NLRP3炎性体的过程可能源于秋水仙碱破坏了微管介导的线粒体(内源性半胱天冬酶募集结构域所在位置)转运到内质网(NLRP3定位点)的过程；定位的NLRP3和ASC(内源性半胱天冬酶募集结构域)是组装和激活炎性体以产生成熟IL-1β所必需的[30-31]。同时，预防性低剂量持续使用秋水仙碱可以使秋水仙碱在巨噬细胞内达到较高浓度，从而产生对NLRP3炎性体的抑制[32]。此外，秋水仙素可以调节内皮细胞上黏附蛋白的表达，从而抑制IL-1诱导的L-选择表达，调节细胞因子的成熟和释放，以及降低了中性粒细胞趋于细胞因子[30-31,33-34]。

同时，秋水仙碱还可以通过微管解聚来减少中性粒细胞的选择性表达并干扰内皮细胞上E选择蛋白的分布以防止中性粒细胞向炎症部位的聚集和黏附[35]。秋水仙碱还可以抑制中性粒细胞的趋化性及其产生的超氧化物，可以减少钙(Ca2+)流入中性粒细胞来减少氧化应激[32,36]。

作为炎症的诱导剂及介质，白三烯B4对于NLRP3炎性体的活化以及随之释放IL-1β必不可少。同时，白三烯B4可以促使中性粒细胞向炎症部位聚集和黏附[37]。目前的一些研究表明秋水仙碱可以显著抑制白三烯B4对于中性粒细胞向炎症部位的聚集和黏附，并减少毛细血管渗出白细胞[38]，从而减少局部炎症的集聚。

秋水仙碱诱导的微管抑制以及破坏TNF-α—NF-κB途径的信号传导，进一步抑制了巨噬细胞和NF-κB的活化[33-34]。秋水仙碱还抑制半胱天冬酶-1的活化，抑制的半胱天冬酶-1会影响IL-1β前体向活性IL-1β的转化，从而导致细胞因子如TNF-α、IL-6的二次减少[39]。

秋水仙碱潜在的抗炎活性还包括影响肥大细胞，促进树突状细胞的成熟等[32,39]。除外这些抗炎作用，秋水仙碱还具有抗纤维化作用和抑制内膜增生和白细胞血管内皮生长因子(VEGF)的表达[32,40]，这对于心脏重塑具有抑制作用，可以进一步影响心功能。秋水仙碱还可以调节心房电活动和Ca2+并减弱胶原蛋白的电效应[41]，后者与房颤的发生密切相关。秋水仙碱主要的抗炎机制见图1。

3 临床应用

目前医学界所公认的秋水仙碱在心血管疾病应用最早、疗效最确切的是治疗心包炎。早在上世纪80年代，Rodríguez de la Serna等[42]就首次报道了秋水仙碱对于治疗类固醇依赖性复发性心包炎患者中的疗效。更多秋水仙碱在心包炎中作用的临床证据在随后的一些大型临床研究被证实。Imazio等[43]进行的一项临床多中心、随机、双盲的前瞻性研究结果表明：与安慰组相比，使用秋水仙碱治疗复发性心包炎可显著降低心包炎的复发率，证明了秋水仙碱对于复发性心包炎的二级预防是安全有效的。ESC 2015年的心包疾病的诊断和管理指南更将秋水仙碱推荐为一线临床治疗药物，同时指出秋水仙碱可以加强阿司匹林或NSAID的作用，提高缓解率，并减少了心包炎的复发率[44]。

房颤、尤其是术后房颤，与炎症密切相关，利用秋水仙碱的抗炎特性，是预防和治疗房颤的新方向。2014年AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南将秋水仙碱作为预防术后房颤的Ⅱb类推荐[45]，这也是秋水仙碱在心血管疾病中作为常规预防药物的推荐。

图1 秋水仙碱主要的抗炎机制

随后的一些动物试验和临床研究进一步肯定了秋水仙碱的作用。Singhal等[46]进行的一项动物试验结果显示秋水仙碱通过调节离子通道基因表达并激活PI3K/AKT/eNOS信号通路来抑制衰竭心脏的房颤，并且可能有逆转心肌重构的作用；Lennerz等[47]的一项临床荟萃分析显示与安慰剂或常规治疗相比，秋水仙碱可以使术后房颤的发生减少30%，可作为术后房颤的一级预防用药；另外一项随机对照试验的Meta分析也证实了秋水仙碱可以显著降低心脏术后房颤发生的概率(OR0.52; 95%CI0.40～0.68，P<0.001，I2=0%)[48]。

在急性冠脉综合征方面，近些年的一些动物试验和临床研究也证实了秋水仙碱的突出作用。在最近的一项动物试验中，对大鼠进行40 min左前降支冠状动脉闭塞，然后再灌注120 min，在手术前24 h和手术前即刻给予秋水仙碱(0.3 mg/kg)或载体，结果显示与单独的IL-1β组相比，秋水仙碱与IL-1β联合组显著降低了梗塞面积[(47.1±2.2)%，P<0.05]，而单独使用秋水仙碱组显示出比秋水仙碱-IL-1β联合组更加突出的心脏保护作用[49]。另外一项小鼠试验中也证实了秋水仙碱可以显著降低小鼠的梗塞面积，降低肌钙蛋白，改善血液动力学参数并减少心脏纤维化[50]。秋水仙碱不仅在急性期对心脏具有保护作用，对改善预后也有显著作用；对于急性心肌梗死后1 h至第7天短期给予秋水仙碱治疗，研究结果表明秋水仙碱成功减少促炎细胞因子和NLRP3炎性体，显著提高了存活率，改善左心室舒张末期直径和射血分数[51]。而对于秋水仙碱长期治疗的一项Cochrane评价和荟萃分析显示秋水仙碱对全因死亡率没有显著影响。中等质量证据表明，心肌梗死的RR降低了80%[52]。但是另外一项荟萃分析显示：经皮冠状动脉介入治疗后患者的支架内再狭窄率没有显著降低(OR0.61,95%CI0.24～1.57,P=0.31)，而且秋水仙碱治疗的患者(12.5%)治疗中止率更高(4.9%)(OR2.89,95%CI1.76～4.74,P=0.001)[53]，这也表明了秋水仙碱对于急性冠脉综合征的利弊目前还有许多尚未确定的地方，这也是需要我们进一步去进行大规模临床研究来明确。

对于心力衰竭的患者，使用6个月秋水仙碱治疗慢性心力衰竭的一项前瞻性随机研究显示CRP和IL-6均显著降低，但对于患者功能状态产生并未产生任何显著影响[54]。炎症因子对于心力衰竭的作用不容忽视，虽然目前临床对于秋水仙碱在心力衰竭的临床研究不多，但秋水仙碱对于炎症的独特作用，有可能会成为心力衰竭治疗的一个新的潜力点。

4 总结

秋水仙碱作为临床上一种经典的具有强效抗炎的老药，近年来，它在心血管方面的作用越来越受到关注，秋水仙碱在心血管方面独特的作用也被越来越多的临床研究所证实：对于心包炎、房颤、心肌梗死及心力衰竭的治疗，都显示出了积极的意义；然而，对于秋水仙碱的用量以及秋水仙碱在这些心血管疾病的作用机制上尚待临床研究进一步明确；对于秋水仙碱的不良反应(主要为腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应及肝毒性等)及其带来的治疗终止也需要我们重视。总的来说，作为一种临床上常见的廉价药物，秋水仙碱在心血管炎症方面的作用值得我们重视，目前的临床证据及作用机制虽然尚未完全明确，也需要我们更多的临床试验去研究。