鼻咽癌新病理分型对鼻咽癌放射敏感性及预后的影响*

李晓惠, 许啸△, 徐冰清, 周思朗, 夏云飞

1中国人民解放军陆军第七十四集团军医院肿瘤科(广东广州 510318)； 2宜昌市中心人民医院肿瘤科(湖北宜昌 443003)； 3中山大学肿瘤防治中心放疗科(广东广州 510060)

鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一,在华南地区发病率高达20～40/10万[1-2]。不同病理分型鼻咽癌的生物学行为不同，所以在临床上病理分型可用于判断预后和指导治疗。世界卫生组织(WHO)1991年把鼻咽癌分为两型：Ⅰ型为角化性鳞状细胞癌或鳞状细胞癌(keratinizing squamous cell carcinoma,KSCC)，Ⅱ型为非角化性癌。细分为分化型非角化性癌 (non-keratinizing differentiated carcinoma,NKDC)及未分化癌(non-keratinizing undifferentiated carcinoma,NKUC)，后者占全部分型的95%[3-4]；但是，在临床工作中往往发现，同为非角化性癌，相同临床分期患者预后相差甚远[5-6]。中山大学肿瘤防治中心的邵建永教授于2016年依据肿瘤细胞形态及分化的不同，把非角化性癌分为三种不同类型[7]，即上皮型(epithelial carcinoma,EC)、肉瘤型(sarcomatoid carcinoma,SC)、混合型(mixed sarcomatoid-epithelial carcinoma,MSEC)，为进一步证实这一新的病理分型能否较WHO的病理分型更简洁，更准确地判断鼻咽癌患者的预后，我们将入组863课题的267例鼻咽癌病例中选择保存有完整HE染色病理玻片的61例病例进行分析研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准及排除标准 入组标准：(1)病理诊断为鼻咽癌；(2)放疗前行鼻咽部CT或MRI检查；(3)首次接受放射治疗；(4)KPS≥70分；(5)无感染、无严重贫血、严重肺结核、心脏病、肾脏病或其他使患者随时发生危险的疾病，而放疗有可能加剧病情致命者等放疗禁忌证。排除标准：(1)未完成根治性放疗；(2)疗前或治疗中出现复发或转移；(3)无完整病理切片。

1.2 一般资料 所有病例来源于中山大学肿瘤防治中心于2006年12月27日至2011年7月27日收治的初诊鼻咽癌患者，共有267例患者，全部入组国家863计划项目资助的课题“以生物学行为和分子特征为基础的鼻咽癌个性化治疗新方案的研究”，选择在中山大学肿瘤防治中心行病理活检且保存有完整HE染色病理玻片的病例61例。61例鼻咽癌患者中男44例，女17例；年龄19～76岁，中位年龄49岁；KPS评分70～90分，中位值90分；临床分期按2002 AJCC/UICC分期标准进行分期，Ⅱ期5例，Ⅲ期30例，Ⅳ期26例；WHO病理分型未分化非角化癌58例，分化非角化癌3例，新病理分型EC 43例，SC 8例，MSEC 10例，见表1。

1.3 治疗方法 采用直线加速器6-8 MV 高能X线放疗，放射治疗技术分别采用二维放疗、三维适形放疗(3D-CRT)和适形调强放疗(IMRT)。61例鼻咽癌患者中，45 例采用二维放疗，2例采用三维适形放疗，14例采用适形调强放疗。二维放疗采用低熔点铅挡块，面颈联合野等中心技术, 照射范围包括颅底、鼻咽和颈部,先采用面颈联合野和下颈前切线野，部分加鼻前野放疗至36 Gy,然后采用双耳前野加颈前切线野,放疗至60～78 Gy。三维适形放疗鼻咽原发灶(GTVnx)处方剂量为66～72 Gy，区域淋巴结(GTVnd)剂量为60～70 Gy，CTV-1 (鼻咽原发灶外扩5～10 mm)剂量为60 Gy,CTV-2(CTV-1外扩5～10 mm，包括所在淋巴引流区和需要预防照射的颈部淋巴结阴性区域)剂量为50～54 Gy。调强治疗靶区定义同三维适形放疗，鼻咽原发灶(GTVnx)剂量为68～70 Gy，区域淋巴结(GTVnd)剂量为60～64 Gy, CTV-1剂量为60 Gy， CTV-2剂量为54 Gy。放疗1次/d，1.8～2.3 Gy/次,一周5次， 6～7周内完成放疗。

58例患者采用同期放化疗, 化疗方案主要采用PF方案，顺铂80～100 mg/m2第1天静脉滴注，氟尿嘧啶500～1 000 mg/m2第2～5天静脉滴注，每21～28 d一个周期，化疗2～3个周期。

表1 61例鼻咽癌患者的临床特征

1.4 鼻咽癌新病理分型 2016年中山大学肿瘤防治中心的邵建永教授提出的一种新的鼻咽癌病理分型，依据细胞形态不同分为三种类型，即EC(肿瘤细胞形态以大的或小的圆形细胞为主，或有泡状核)，SC(肿瘤细胞形态以梭状、纺锤状为主)，MSEC(大的圆形细胞及梭形细胞呈巢状分布，相互融合)及鳞状上皮细胞癌(肿瘤细胞为分化角质化或中等分化表型)。所有入组患者的HE染色切片均由两位高年资病理主治医师分别依据新的病理分型分类标准及WHO分型标准进行分型，有争议的由上级医师共同确认后再分型。

1.5 放射敏感性的定义 对61例鼻咽癌患者分别在治疗前、放疗结束后3个月进行CT扫描，评价鼻咽肿瘤原发灶及区域淋巴结消退情况。如果患者在放疗结束后3个月肿瘤仍残留或随访发现有复发则为放射抗拒型；反之肿瘤在放疗过程中或放疗结束3个月之内完全消退且未发现复发者为放射敏感型，比较不同新病理分型的放射敏感性[8]。

1.6 随访 治疗结束后1年内，每3个月复查1次，1年后则间隔6个月复查1次。复查时常规检查胸片、腹部彩超和鼻咽部CT、鼻咽镜。有临床症状者行头颅CT或MRI检查及全身骨骼ECT扫描。末次随访是以电话随访为主，其中3例以随访信结果为准。失访者以末次门诊随访结果为准。末次随访时间为2016年2月1日。

1.7 统计学方法 数据处理采用SPSS 16.0统计软件包进行分析。本研究规定以患者开始放疗始计算生存期，采用Kaplan-Meier法计算总生存率(overall survival rate, OS)；组间差别采用log-rank检验；2检验进行率的比较。生存分析采用Kaplan-Miere法，Log-rank检验，采用Cox比例风险模型进行单因素、多因素生存分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 邵建勇新病理分型结果 本研究61例鼻咽癌患者，WHO病理分型未分化非角化癌58例，分化非角化癌3例，新病理分型EC 43例，SC 8例，MSEC 10例，见图1。

注：A: EC; B: SC; C: MSEC

2.2 不同病理类型鼻咽癌患者的预后 本研究随访时间为7～102个月，中位随访时间62个月。生存期为患者开始放疗之日至任何原因死亡或是末次随访时间。61例鼻咽癌患者新病理分型，EC患者共43例，5年OS 79.1%；MSEC患者共10例，5年OS为70%；SC共8例，5年OS为37.5%；差异显著(P=0.007),见图2-A。WHO病理分型，未分化非角化癌(NKUC)患者共58例，5年OS为72.4%；分化非角化癌(NKDC)患者共3例，5年OS为66.7%，差异无统计学意义(P=0.565)。见图2-B。

2.3 单因素分析 单因素分析结果显示新病理分型、年龄>45岁、N2～N3是鼻咽癌患者OS的不良预后因素；见表2。

2.4 多因素分析 将单因素分析中所有因素纳入多因素分析，多因素分析显示新病理分型、N2～N3对患者OS有影响，见表3。

2.5 鼻咽癌新病理分型放射敏感性的比较 鼻咽癌新病理分型中上皮型放射敏感病例35例，为81.4%,放射抗拒病例8例，为18.6%；混合型放射敏感病例7例，为70%，放射抗拒病例3例，为30%；肉瘤型放射敏感病例3例，为37.5%，放射抗拒病例5例，为62.5%；三组之间进行2检验，差异有统计学意义(2=6.805，P=0.033)。见表4。

表2 61例鼻咽癌患者影响生存分析的单因素分析结果

表3 61例鼻咽癌患者影响生存分析的COX多因素分析结果

表4 61例鼻咽癌患者新病理分型放射敏感性比较例(%)

3 讨论

不同病理分型与肿瘤预后相关的研究已有诸多文献报道[9-11]。Ringer等[12]及Toyoda等[13]对肺癌病理分型的研究中发现，腺鳞癌较其他类型预后较好，分化差的小细胞肺癌由于容易复发和远处转移，预后差。Grabowski等[14]及Leucumberri等[15]在肾癌的研究中发现乳头状腺癌较集合管癌和肉瘤预后好。

鼻咽癌病理分型对预后的影响也有很多文献报道[16-17]，有的学者认为在鼻咽癌患者中，由于不同病理类型生物学行为差异较大，导致对治疗敏感性的差异，鳞癌较腺癌对放疗敏感，预后较好，未分化癌较易远处转移，预后差；也有学者认为不同病理分型预后不同，是因为不同病理分型表达的分子标志物不同，从而导致对放疗或化疗药物的敏感性不同所致。中山大学肿瘤防治中心的邵建永教授团队收集了1995—2011年鼻咽癌高发区39家医院的3 791例具有完整随访资料的鼻咽癌病例，依据肿瘤细胞形态的不同，提出了新的鼻咽癌病理分型，即EC、SC和MSEC，新病理分型较WHO病理分型能更好地判断鼻咽癌患者预后，本研究得到证实。其原因可能在于上皮型较肉瘤型对放射治疗更敏感，患者预后较好。

单因素分析结果显示新病理分型、年龄>45岁、N2～N3是鼻咽癌患者OS的不良预后因素，多因素分析仅仅显示新病理分型、N2～N3对患者总生存率有影响，然而性别、T3～T4与鼻咽癌预后无相关性，与文献[18-19]报道不一致，可能与本研究样本量较小有一定关系，下一步会增大样本量继续研究。

无论是鼻咽癌的病理分型还是鼻咽癌的TNM分期，都是是临床医生制定治疗方案的主要参考依据，但两者均未能兼顾患者机体内环境等因素，故对于患者的生存预后往往并不能完全准确地预测。如果将其结合相关临床检验指标或分子标志物(如炎性指标等)，就可以在治疗前对患者的预后及放射敏感性做更全面，准确的评估，这对临床医生制定治疗方案，提高疗效﹑减轻治疗的不良反应是很有帮助的。这是我们下一步的研究目标。