慢性肾脏病伴不安腿综合征的研究进展

2020-04-01刘晨菲耿丽娟郑新伟刘惠苗

临床荟萃 2020年3期

刘晨菲，耿丽娟，郑新伟，张赛，刘惠苗，顾平

(河北医科大学第一医院神经内科河北省脑老化与认知神经科学重点实验室，河北石家庄 050031)

不安腿综合征(restless legs syndrome,RLS)为临床常见的与睡眠相关的中枢神经系统感觉运动障碍性疾病，主要表现为肢体难以忍受的不适感，如瘙痒、酸痛、针刺感、灼热、蚁行感等，多见于下肢，亦可出现在上肢和躯干，夜间安静时出现，按摩、活动后可好转。RLS可以是原发性的，也可以继发于肾功能衰竭、糖尿病、缺铁性贫血、周围神经病和妊娠等疾病[1]。RLS在慢性肾脏病患者中的发病率显著高于普通人群，在治疗终末期肾病(end-stagerenal disease,ESRD)而进行常规血液透析的患者中容易出现，可导致患者入睡困难、睡眠中断，白天困倦疲乏，严重时可引起抑郁、焦虑情绪，进而导致生活质量下降，且高血压、心血管发病率和病死率均有所增加[2]。进一步了解慢性肾脏病患者RLS的发生及危险因素对缓解临床症状及治疗疾病具有重要意义。

1 流行病学

据报告显示[3]，一般人群中RLS的患病率为5%～15%，而RLS在终末期肾病进行透析的患者中很常见。由于受种族异质性、人口统计学差异的影响，各个国家透析患者RLS患病率从6.6%～70%不等。欧洲国家的患病率为18.4%～42%，阿拉伯国家为20%～50%，日本为12%～23%，印度为6.6%，埃及为56.4%，香港为62%～70%[4]。据报道，我国上海血液透析的ESRD患者RLS患病率为20.44%[5]。Menezes等[6]报道，与血液透析患者比较，腹膜透析患者的RLS患病率更高(24.7% vs 17.4%)。巴西的一项横断面研究发现[7]，与血液透析或连续动态腹膜透析患者比较,自动腹膜透析患者更容易发生RLS(P<0.04)(50% vs 23% vs 33%)。但在非透析性肾病患者中RLS并不普遍，西班牙的一项针对非透析性肾病患者的RLS患病率的研究发现[8]，其患病率与西班牙普通人群患病率惊人地相似(4.5% vs 4.6%)。RLS在妇女中的发病率大约是男性两倍。研究表明[9]，RLS于中老年多发，随着年龄的增长患病率有所增加，且症状通常会变得更加频繁而持久。

Bhagawati等[10]调查显示，慢性肾脏病级别较高的患者更容易出现RLS症状，症状的严重程度随着慢性肾脏病的分期而增加，其中五期慢性肾脏病患者RLS较多。另外，慢性肾脏病不同分期与RLS严重程度的相关性具有统计学意义(P=0.029)，其中RLS在第五期慢性肾脏病中更为严重。RLS的患病率随着肾功能的下降而显著增加。在等待肾移植的患者中，RLS的患病率随着肾脏疾病的严重程度和接受透析的患者数而增加[11-12]。

有报道显示[13]，约80%的患有RLS的慢性肾脏病患者有周期性肢体运动(periodic limb movement of sleep,PLMS)，这可能是RLS和PLMS有相似的发病机制。Bambini等[14]的研究发现，在终末期肾病且进行透析治疗的患者中PLMS比例更高，与睡眠呼吸暂停的严重程度、觉醒和年龄因素无关。此外，Elias等[15]通过多导睡眠监测证实大多透析患者的睡眠结构受损，REM期和N3期睡眠时间减少。Novak等[11]报道显示，与原发性RLS患者比较，透析患者的周期性肢体运动指数(periodic limb movement index,PLMI)更高，伴有觉醒的PLMS增多，RLS症状严重程度更高，且在较短的时间内会增加，睡眠障碍的严重程度也更高。85%～95%的RLS患者存在PLMS，可能影响正常的夜间血流动力学，导致高血压和心脏结构的改变，增加心血管疾病的风险。

2 发病机制

RLS可分为原发性和继发性两大类。其中继发性RLS病因复杂，与慢性肾衰竭、糖尿病、缺铁性贫血、周围神经病、帕金森病、妊娠等因素密切相关[16]。RLS在慢性肾脏病患者中高发，病因复杂，目前发现与以下因素相关。

2.1遗传易感性 RLS家族史阳性者占RLS患者的40%～60%[17]，这可能表明遗传因素在RLS中起着重要的作用，致病基因可能位于5个位点(12q,14q,9p,2q,20p)上[17]。一项对欧洲人群的研究[18]证实了3个基因组(2p，6p，15q)与欧洲血统患者的RLS有显著关联，尤其是BTBD9区域。慢性肾脏病患者RLS也有遗传易感性，但其具体遗传机制还需更多的研究来证实。

2.2多巴胺功能紊乱越来越多的研究[13]发现中脑边缘系统及黑质纹状体的多巴胺能系统与RLS的发生相关。多巴胺能系统异常、多巴胺水平降低、神经递质传导障碍，致中枢神经系统抑制冲动下降，从而引起RLS。文献[11]报道了非麦角类多巴胺受体激动剂药物可以改善慢性肾脏病患者RLS的症状。非麦角类多巴胺受体激动剂药物已成为临床上RLS的一线治疗药物。

2.3铁缺乏或代谢异常 Azar等[19]的研究发现，有RLS的肾移植患者缺铁的患病率和严重程度显著高于无RLS的患者。贫血、铁缺乏被认为是RLS的危险因素。而铁缺乏可通过影响多巴胺能神经系统导致RLS。铁是多巴胺合成的关键酶----酪氨酸羟化酶的辅助因子，也是多巴胺受体的组成成分，在多巴胺的合成和释放中起重要作用[20]。尿毒症透析患者中，透析中丢失过多、肾功能障碍、含铁食物摄入减少等原因使透析患者体内铁缺乏从而导致贫血，诱发RLS[10]。

2.4毒素蓄积与神经受损尿毒症透析患者，随着透析周期延长，各种毒素如酚类、尿素氮、肌酐等蓄积，内分泌代谢紊乱，营养缺乏以及维生素B1的代谢异常等会影响神经系统，使中枢及周围神经发生脱髓鞘、轴索变性等一系列改变，从而导致神经传导速度减慢。β2-微球蛋白浓度和免疫反应性甲状旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone,iPTH)水平升高的患者RLS风险增加[21]。Neves等[22]研究发现，矿物质和骨代谢的一些其他标记物与铁代谢之间存在相关性，RLS患者维生素D缺乏，磷酸盐含量高，成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)高水平>2 000 RU/ml，并且还具有高水平的甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)，可用来识别RLS的存在或严重程度。高PTH和高同型半胱氨酸水平会导致血液透析患者的磷酸钙产物失衡[23-24]。

2.5其他原因尿毒症患者体内炎症和氧化应激可影响多巴胺的合成以及铁的吸收和蓄积。Tsai等[25]研究报道，患有RLS的血液透析患者血高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平较低，而HDL-C是一种强效抗氧化、抗炎和抗血栓形成因子。Higuchi等[26]发现血液透析的氧化应激增加了RLS的发生率，且氧化应激与RLS严重程度相关。吸烟、咖啡因、酒精摄入、糖尿病和较高的体重指数被认为是健康人群中RLS的危险因素[27]。另外抗抑郁药、镇静安眠药、抗精神病药物也会诱发RLS。

3 诊断标准

根据2014年美国睡眠医学会(American Academy of Sleep Medicine,AASM)出版的睡眠障碍国际分类第3版(American Academy of Sleep Medicine.International classifcation of sleep disorders,3rd ed,ICSD-3)[28]和国际不安腿综合征研究小组(International Restless Legs Syndrome Study Group,IRLSSG)2014年制订的诊断标准[29]，诊断需同时满足A～C。

A.迫切需要活动腿部，通常伴腿部不适感或认为是由于腿部不适感所致，同时符合以下症状：①症状在安静休息或不活动状态下出现或加重，如躺着或坐着；②运动可使症状部分或完全缓解，如行走或伸展腿部，至少活动时症状缓解；③症状全部或主要发生在傍晚或夜间，而非白天。

B.上述症状不能由其他疾病或行为问题解释(如肌痛、腿抽筋、下肢水肿、静脉曲张、姿势不适、关节炎或习惯性踮脚)。

C.上述症状导致忧虑、苦恼、睡眠紊乱，或心理、躯体、社会、职业、教育、行为及其他重要功能障碍。

补充说明：(1)有时，没有腿部不适感也存在活动腿的冲动。除腿部之外，有时累及手臂及身体其他部位；(2)对于儿童，主诉需要考虑到患儿自己的表达用语；(3)当症状非常严重时，活动可能不能明显缓解症状，但既往出现过通过活动可缓解的经历；(4)由于严重程度、治疗干预或治疗引起症状恶化，在傍晚/夜间恶化可能并不明显，但既往出现过傍晚/夜间加重的现象；(5)对于在某些研究中，如遗传学或流行病学研究，应用此诊断标准时去除C标准更为合适，但需在研究报告中明确说明。

支持诊断：PSG符合多巴胺能药物治疗有效，家族史阳性，无显著日间嗜睡情况。

4 治疗方法

4.1一般治疗 (1)去除诱因：RLS症状的加重因素包括睡眠剥夺和药物，如抗抑郁药、锂、多巴胺拮抗剂、选择性抗组胺药和咖啡因，应避免使用此类药物。有研究发现[1]，服用阿司匹林(P=0.037)和抗凝血药物(P=0.035)与RLS风险增加相关。像电子游戏和纵横字谜这样的智力活动可以减轻RLS相关症状。戒烟戒酒、避免饮用咖啡、浓茶等饮料，避免使用对肾功能损害的药物。(2)养成良好作息习惯，白天不宜过多睡眠，规律睡觉和起床，改善睡眠卫生，睡前热水泡脚或热水浴有助于缓解症状。(3)纠正贫血及补铁，补充维生素及微量元素，补充营养，维持内环境平衡，防止水钠潴留及电解质紊乱。(4)调节情绪：通过心理干预等方式帮助患者摆脱焦虑、抑郁等不良情绪。(5)适度有氧运动、按摩肢体等运动锻炼以及物理疗法可缓解RLS的症状。据报道[17]，有氧运动在减少血液透析患者的RLS症状、改善其功能和睡眠质量方面是安全有效的。研究发现[30]，应用橄榄油短期按摩作为补充治疗，可有效减轻尿毒症RLS的严重程度(P=0.003)。近红外光在下肢和足部穴位的应用可减轻血液透析患者RLS症状。红外波导致血管内皮释放一氧化氮，从而改善外周循环，促进和维持血管扩张。一氧化氮也是一种神经递质，能有效促进和维持神经传递。

4.2透析疗法及肾移植通过血液透析(hematodialysis,HD)、血液灌流(hemoperfusion,HP)、血液滤过(hemofiltration,HF)、血液透析滤过(hemodiafiltration,HDF)、连续性血液净化(continuous renal replacement therapy,CRRT)等血液净化方式以及肾移植可清除体内大、中分子毒素，减轻毒素的神经毒性作用，有效改善患者临床症状。

与常规的血液透析比较，高通量血液灌流治疗可有效改善血液透析患者RLS的症状。这是由于高通量透析膜的孔径较大，对大、中分子毒素如β2微球蛋白和iPTH等的清除效果优于低通量。鉴于其花费小、操作相对简单，改善RLS效果佳，更适于长期进行透析治疗的尿毒症患者。此外，有报道显示[31]，血液透析联合血液灌流的治疗方式可明显减少患者血中的毒素水平，改善患者RLS症状，但由于联合治疗费用昂贵，患者依从性差很难坚持治疗。但RLS症状能否完全逆转，有待进一步研究证实。接受维持性血液透析的终末期肾病患者中有相当一部分有严重或非常严重的RLS症状，这与透析时间的延长密切相关。Beladi等[9]的研究结果表明，与无RLS患者比较，有RLS患者透析时间明显延长(P<0.001)，透析的持续时间定义为患者接受持续透析的周数。

慢性肾脏病患者RLS的症状经肾移植可得到明显缓解，血液透析患者在肾移植成功后RLS症状可有实质性改善。经肾移植，体内的大分子毒素几乎可被大部清除，RLS症状也会逐渐好转。Novak等[11]报道，与进行血液透析的肾病患者比较，肾移植后患者的RLS患病率较低(4.8% vs 23.5%)。Azar等[19]的一项有关肾移植的随访研究显示，在30名符合RLS标准的血液透析患者中，有2例因为肌电图和神经传导速度证实存在周围神经病变被排除研究之外,在28例(93.3%)患者中，13例(43.3%)肾移植后RLS症状明显降低(P<0.0001)。17例在术后3～32天内RLS症状消失。但1例术后3个月再次出现症状。在所有患者中，RLS的症状在肾移植后6～38天内可消失。

4.3药物治疗

4.3.1一线用药 IRLSSG指南推荐的一线用药为多巴胺受体激动剂，包括麦角类和非麦角类两类，由于麦角类药物所致的心、肺等不良反应被替代。目前临床常用的非麦角类多巴胺受体激动剂药物有普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀等。据报道[17]，6个月的运动训练与6个月的低剂量多巴胺受体激动剂治疗一样有效，两组患者的抑郁评分均可得到显著改善，但与安慰剂比较，只有多巴胺受体激动剂治疗能够显著改善RLS的睡眠质量。尽管目前常用的药物是普拉克索，但罗匹尼罗是一种D3和D4亲和力相对较大的多巴胺受体激动剂，其血浆半衰期以及肝脏代谢时间较短，因此在临床肾衰竭患者中应用更安全。另一种非麦角多巴胺受体激动剂----罗替戈汀，通过透皮贴剂给药，它通过结合D1、D2和D3受体而起作用，可在24小时内以稳定的血浆水平持续给药。一项针对30例需要血液透析的ESRD患者的双盲安慰剂对照研究显示[32]，罗替戈汀改善了PLMS和RLS症状。此外，恶心和呕吐是最常见的不良反应[17]。