轻型缺血性脑卒中静脉溶栓的疗效及安全性观察

脑卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率的特点，严重影响着我国居民的身体健康和生活水平。循证医学证据已表明溶栓治疗是当前急性缺血性脑卒中最有效的治疗方法[1-4]，但对于轻型缺血性卒中病人，是否积极行溶栓治疗，仍存在很大争议。美国国立神经疾病与卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS) 重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA)临床试验未将轻型缺血性卒中纳入实验范围内，因而“阿替普酶”说明书也指出“不推荐这类病人使用阿替普酶溶栓治疗”[5-6]。此外，在临床工作中，一般认为，轻型缺血性卒中病人预后良好，加之溶栓需面对一定的颅内出血的风险，故不推荐溶栓治疗。但近年来，越来越多的研究表明，轻型缺血性卒中复发率高，预后并不如传统认为的那么好，溶栓治疗可以提高轻型缺血性脑卒中病人的血管再通率，显著改善轻型缺血性脑卒中病人的预后，且不会增加其颅内出血的风险。但是，这只是共识，目前尚无大型临床随机对照研究证实。本研究回顾性分析了静脉溶栓时间窗内的美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分≤5分的轻型脑卒中病人，根据溶栓与否分为溶栓组和非溶栓组，探讨轻型缺血性卒中溶栓是否安全有效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年1月—2017年5月首都医科大学附属北京潞河医院神经内科收治急性缺血性卒中病人2 437例，其中，299例(12.3%)符合静脉溶栓标准的轻型缺血性卒中病人，其中静脉溶栓病人(溶栓组)168例(56.2%)，未溶栓病人(未溶栓组)131例(43.8%)。轻型缺血性卒中的定义为：①符合2010 年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的缺血性脑血管病的诊断标准；②基线NIHSS评分≤5分；③意识评分必须为0。

1.2 方法 静脉溶栓病人静脉溶栓药物采用德国公司生产的rt-PA(商品名：爱通立) 0.9 mg/kg (最大剂量为 90 mg)，应用药品自带的灭菌注射用水稀释，将总剂量的10%静脉注射，持续1 min，再将剩余的90%以输液泵静脉输注，持续1 h，溶栓后24 h复查头颅CT，若无出血，予规范的抗血小板聚集治疗。未溶栓病人入院后立即予规范的抗血小板聚集治疗。余治疗方案两组相同。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 对所有入选病人均采集以下信息：人口统计学信息；卒中危险因素(吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、高同型半胱氨酸血症)；首次治疗时的血糖；发病至首次治疗的时间；影像学信息；入院时、症状最严重时及出院时NIHSS评分；3个月内有无复发及3个月时改良Rankin量表(mRS)评分。住院期间症状最严重时NIHSS评分大于入院时NIHSS评分，即认为住院期间症状加重。

1.3.2 安全性 包括溶栓后有症状颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)和溶栓后90 d 病人死亡。有症状颅内出血定义采用3 种标准，①NINDS定义：溶栓后颅脑影像学检查提示脑出血，且NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后7 d期间的最低NIHSS评分增加≥1分，或出血导致病人死亡[7]；②欧洲急性卒中协作研究Ⅱ(European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ)定义[8]：溶栓后颅脑影像学检查提示脑出血，且NIHSS 评分较基线NIHSS 评分或基线至溶栓后7 d期间的最低NIHSS 评分增加≥4 分，或出血导致病人死亡；③欧洲脑卒中溶栓安全监测研究(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study， SITS-MOST) 定义[9]：溶栓后颅脑影像学检查提示2 型血肿(血肿体积超过梗死体积的30%且有明显占位效应)，且NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24 h期间的最低NIHSS评分增加≥4 分，或出血导致病人死亡。

1.3.3 有效性 有效性评价指标为溶栓后90 d mRS评分，预后良好定义为mRS 评分0～1 分。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组性别、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、高同型半胱氨酸血症、吸烟、首次治疗时血糖、发病至首次治疗时间、入院时NIHSS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组预后比较 未溶栓组住院期间加重率较溶栓组高，但两组差异无统计学意义(P>0.05)；溶栓组出院时NIHSS评分显著降低，90 d后预后良好率增高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组预后比较

2.3 安全性 两组病人均未发生有症状性颅内出血及死亡。

3 讨 论

轻型卒中，一般指症状较轻，仅表现为轻度神经功能缺失的急性缺血性卒中，至今仍没有一致定义。目前大多数学者认为Fischer等[10]提出的轻型卒中的概念能更好地反映这类病人的严重程度及预后，即：①基线NIHSS评分≤3分；②基线NIHSS评分每亚项得分都为0～1分，但意识评分必须为0。但是目前多数大型研究，如NINDS rt-PA临床实践[7]、瑞典卒中登记研究[11]等均将轻型卒中定义为NIHSS评分≤5分。基线NIHSS评分≤5分的急性缺血性卒中病人在临床实践和临床试验中更易被排除于溶栓治疗外[5]。因此，将轻型卒中定义为“基线NIHSS评分≤5分的急性缺血性卒中”可能更为接近于当前的实际临床情况。本研究将轻型卒中定义为：基线NIHSS评分≤5分，且意识评分必须为0分。

溶栓治疗是当前循证医学证实的急性脑梗死最有效的疗法，但总的溶栓率很低，将轻型卒中排除于溶栓治疗是主要原因之一[12-14]。在临床实际工作中，一般认为轻型卒中病人预后良好，加之溶栓有一定的出血风险，且溶栓药物价钱相对昂贵，所以多数医生将轻型卒中排除于溶栓治疗之外，或者会倾向于对有特定症状的轻型卒中病人进行溶栓治疗，如失语和视野缺损。然而，近年来，越来越多的研究表明，轻型卒中预后并不理想。Khatri等[15]对136例NIHSS评分≤6分的未溶栓的轻型卒中病人进行分析，发现40例(29.4%)病人90 d后预后不良(mRS评分2～6分)，并且这些预后不良的病人更容易在入院后5 d内发生病情恶化。Nedeltchev等[16]分析了162例轻型卒中和病情逐渐好转型卒中(NIHSS评分中位数为2分)病人的90 d预后，发现38例(23.5%)病人预后较差(mRS评分2～5分)，2例(1.2%)死亡。Leira等[17]对TOAST项目中194例轻型卒中(NIHSS评分≤6分)病人的90 d预后进行分析，发现32%病人预后不良(mRS评分2～6分)。Smith等[12]对“跟着指南走”项目中29 200例尽管在症状首发2 h内到达医院却未进行溶栓治疗的轻型卒中和逐渐好转型卒中病人分析研究表明，28.5%的病人出院时在没有他人的帮助下不能行走。其他类似的研究也同样表明，25%～35%轻型卒中病人，90 d预后不良[5，18]。2013 年美国卒中学会《急性缺血性卒中早期治疗指南》也指出约1/3临床症状轻微病人临床预后不良[19]。溶栓治疗能否有效地阻止轻型卒中病人症状的恶化，改善远期预后呢？目前关于小卒中静脉溶栓的临床研究PRISM(Potential of rt-PA for Ischemic Strokes with Mild Symptoms)的初步结论为：对于非致残性轻型卒中病人，rt-PA静脉溶栓并不能带来明显获益，同时还可以增加有症状性颅内出血的风险。但此研究最大的局限性是由于招募问题引起的提前终止，且90 d结局评估时也有一些失访病例，这些都降低了研究的效力。此外，临床很难第一时间判断轻型卒中是否为致残性，所以轻型卒中的溶栓治疗仍是研究的热点。多项关于轻型卒中溶栓的回顾性研究结果表明，轻型卒中可受益于溶栓治疗[20-21]。有研究回顾性分析了32例接受溶栓治疗的轻型卒中病人(NIHSS评分<5分)，发现94%病人的90 d预后良好(mRS评分<2分)，47%没有留下任何后遗症，仅1例发生症状性颅内出血，而未溶栓的轻型卒中病人不良预后率高达34.7%[22]。Hassan等[23]对52例溶栓治疗的轻型卒中病人进行分析，发现73%病人预后良好(mRS评分<2分)，而未溶栓治疗组的良好预后率仅为34%。Romano 等[24]对5 910例轻型卒中病人(NIHSS评分≤5分)进行分析，发现其并发症极少，症状性颅内出血率为1.8%，死亡率为1.3%。NINDS rt-PA[25]对入组的轻型卒中病人的溶栓治疗的获益-风险比进行分析，发现与总体溶栓治疗组无明显差异，校正比值为2.0(95%CI1.4～2.9)，36 h症状性颅内出血的发生率为0～4%，且基线NIHSS评分越低，症状性颅内出血的发生率越低，表明轻型卒中病人可以像重型卒中病人一样获益于rt-PA静脉溶栓治疗。而国内相关的研究相对较少，杨江胜等[26]将70 例首次急性轻型缺血性脑卒中病人随机分为溶栓组(35 例)及未溶栓组(35 例)，发现80%的溶栓组病人90 d预后良好(mRS评分0～2分)，而未溶栓组近54%预后良好，溶栓组病人预后良好的比率显著增高。上述各项研究均选择rt-PA的说明书及美国卒中指南推荐的溶栓标准剂量溶栓方案(0.9 mg/kg，最大剂量90 mg)，这主要是基于NINDS[7]研究的结果。但日本多项阿替普酶临床试验[27-28]均显示，0.6 mg/kg的rt-PA剂量在日本人群中具有与0.9 mg/kg治疗剂量相似的临床效果并且有可能降低sICH风险，故在亚洲国家，出于考虑东西方人群种族凝血及纤溶特征的差异及可能具备较低的出血风险等原因，许多医院采用低剂量阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中。但最新发布的主要以亚洲病人为研究对象的卒中强化高血压控制与溶栓治疗研究(ENCHANTED)[29-30]结果显示：以90 d内死亡或残疾为主要标准时，rt-PA低剂量(0.6 mg/kg)和标准剂量(0.9 mg/kg)相比不具有非劣效性；在mRS评分对应分析时rt-PA低剂量与标准剂量相比具有非劣效性，且低剂量rt-PA的症状性脑出血较标准剂量显著减少，即低剂量rt-PA溶栓治疗更安全，但疗效未达标。考虑溶栓治疗的疗效及多数研究均选择标准剂量rt-PA溶栓方案，故本研究选择标准剂量rt-PA溶栓治疗。本研究发现，溶栓治疗的轻型缺血性卒中病人，15例(8.9%)住院期间出现临床症状加重，而未溶栓治疗组17例(13.0%)出现症状加重，两组差异无统计学意义；溶栓组病人出院时的NIHSS评分显著低于未溶栓病人，90 d的良好预后率高于未溶栓组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明对于急性轻型缺血性卒中病人，静脉溶栓有效。溶栓组及未溶栓组病人住院期间均未出现颅内症状性出血，说明轻型缺血性卒中病人，静脉溶栓治疗安全。

综上所述，对于静脉溶栓时间窗内的无溶栓禁忌的急性轻型缺血性卒中病人，应积极进行静脉溶栓治疗，但哪些类型的轻型卒中提示预后不良、更需溶栓治疗以及关于溶栓剂量的选择，是标准剂量(rt-PA 0.9 mg/kg，最大剂量90 mg)，还是小剂量溶栓(rt-PA 0.6 mg/kg，最大剂量60 mg)，还有待于进一步研究证实。