染色体核型为45，X/46，XY的Turner综合征1例及其代谢异常分析

1 资 料

病人，女，18岁，因“原发性闭经”就诊于我科。病人父母及弟弟均健康，父母非近亲结婚，父亲身高170 cm，母亲身高158 cm，病人出生时为足月顺产儿，体重2.5 kg，身长不详，母亲妊娠期间无用药史，出生后病人生长发育均较同龄人缓慢，13岁时因“生长发育迟缓”就诊于当地医院，测身高为120 cm，体重34 kg，给予生长激素治疗1年后测身高为135 cm，其母诉病人在婴儿期易患呼吸道感染，但通常可自愈。体格检查：身高155 cm，体重50 kg，体质指数(BMI)20.8 kg/m2。智力发育正常，眼裂增宽，鼻塌，肘无外翻。无腋毛、阴毛。双侧乳房及乳头未发育。外生殖器检查：幼稚外阴，无阴茎及睾丸。实验室检查结果见表1。小剂量地塞米松抑制试验阳性。心脏彩超示：心脏形态结构及功能未见明显异常；泌尿系彩超示：双肾、输卵管、膀胱未见明显异常，子宫及双侧卵巢探测不清。体脂分析示：躯干部体脂含量达到41.2%，总体脂数42.8%。腰椎骨密度0.764，T-score为-3.1，骨质疏松。外周染色核型分析示：45，X[6]/46，XY[54]。

表1 实验室检查结果

注：25-(OH)VD为25-羟基维生素D；P1NP为总Ⅰ型胶原氨基端延长肽；β-CTX为B胶原特殊序列；N-MID为骨钙素；PTH为甲状旁腺激素；E2Ⅲ为雌二醇；FSH为促卵泡生成激素；PROG为孕酮；LH为促黄体生成激素；TEST为睾酮；PRL为泌乳素；FT3为游离三碘甲状腺原氨酸；FT4为游离甲状腺素；TSH为促甲状腺素；A-TG 为甲状腺球蛋白抗体；A-TPO为甲状腺过氧化物酶抗体；FBG为空腹血糖；2 hPBG为餐后2 h血糖；IGF-1为胰岛素样生长因子1。

2 讨 论

第五届图森研讨会将Turner综合征(Turner syndrome，TS)重新定义为一条X染色体全部/部分缺失或结构畸变，并伴有典型临床特征的女性。TS病人临床表型多样，与其染色体核型相关联，因而可有多种临床表现。TS病人核型可以为嵌合型或非嵌合型，本例病人为45，X/46，XY嵌合体，现对TS病人常见的内分泌异常作一概述。

2.1 甲状腺 有研究显示，TS病人甲状腺疾病发病风险较健康人群增加15.35%[1]。Hamza等[2]对80例TS病人甲状腺功能进行研究发现，甲状腺抗体阳性的发生率为67.5%，其中甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体阳性的发生率为35%，甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性率为15%。推测产生这一现象的原因可能与TS病人X染色体单倍体剂量不足导致相关基因缺失有关。TS病人卵巢发育不全引起的促性腺激素和性腺激素水平失衡也可导致促甲状腺激素紊乱，进而诱发甲状腺疾病。随着年龄的增长，TS病人并发TAA阳性的发病率也逐渐增加。因此，TS病人需警惕自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的发生，尽早行甲状腺功能及相关抗体检查，甲状腺功能异常者需尽早补充甲状腺激素并严密监测，甲状腺功能正常但抗体阳性的病人应长期监测并随访。本病例病人桥本甲状腺炎诊断明确，且出现亚临床甲状腺功能减退，给予左甲状腺素钠片25 μg/d对症治疗并定期监测甲状腺功能。

2.2 生长发育 身材矮小也是TS病人的典型临床表现，部分患儿在出生前就表现出发育障碍，到青春期时，患儿因性激素缺乏，无第二生长高峰，与正常女孩身高差距增大。我国一项调查显示，多数TS患儿青春期生长曲线坡度无明显改变，即无生长高峰出现[3]。因此，TS病人多因青春期生长发育迟缓、原发性闭经等就诊。据统计，TS病人最终平均身高较同一人种健康女性矮20 cm左右[4]。目前的观点普遍认为TS病人身材矮小与X染色体常染色体区的同源框(SHOX)基因单倍剂量不足有关[5]，SHOX基因异常也可导致骨骼发育不良，包括肘外翻、掌短、高腭弓以及短颈等。研究显示，TS患儿IGF-1水平较低，其中游离IGF-1水平明显低于正常对照组[6]，推测TS病人生长发育障碍与生长激素-胰岛素样生长因子1(GH-IGF-1)轴有关。临床上已经证实生长激素可以显著提高TS病人的最终身高，本病例病人出生后生长发育较同龄人迟缓，生长激素水平均较同龄人显著降低，IGF-1水平正常，曾接受生长激素治疗1年，最终身高有明显改善。因此TS病人的早期诊断非常重要，在TS患儿身高偏离正常曲线前给予适当的治疗可以有效改善其身材矮小的症状。Ross等[7]研究证明在儿童时期给予小剂量雌激素联合生长激素治疗也可改善TS病人最终身高，且较单纯重组人生长激素(rhGH)组增加2.1 cm，这可能与雌激素和GH存在协同作用有关。但目前对于应用雌激素促生长治疗的剂量及应用时机尚无共识。

2.3 性腺发育 据统计，2%～5%的TS病人核型为45，X/46，XY嵌合体[8]，此类病人细胞系中虽含有Y染色体或Y来源的物质，但由于部分Y染色体SRY位点上的睾丸决定基因缺失或突变而表现出女性的表型[9]。也有报道称，45，X/46，XY患儿性别表型取决于性腺组织中的细胞株比例，而与外周血无关[10]。这解释了为何本病例病人外周血中46，XY细胞株的比例占优势但表现为女性。卵巢的正常发育需要X染色体上的两个关键基因共同作用，其中Xp11.2片段上的BMP15基因的缺失将导致早期卵巢发育不良[11]，Xq13与Xq26-27上与卵巢早衰相关的基因缺失可导致卵巢早衰，进而引起性腺发育不全[12]。TS患儿由于缺乏两条完整的X染色体，在出生前卵泡即开始退化，部分卵巢组织纤维化，几乎没有生殖细胞或卵泡细胞存在，卵巢组织不产生或只产生少量的性激素，低浓度的性激素对下丘脑-垂体-卵巢轴负反馈作用减弱。因此，TS病人体内雌二醇的含量明显低于正常人，而促性腺激素FSH和LH浓度高于正常妇女。研究证实给予足够剂量的雌激素后，不同表型TS病人的子宫均可发育成熟，并且大小及结构均与常人无异，即使激素替代疗法开始较晚，也不影响治疗效果[13]。有学者提出，TS病人体内Y染色体片段是神经母细胞瘤的危险因素[14]。也有研究表明，性腺生殖细胞肿瘤在45，X/46，XY病人中的发生率为15%～20%[15]。因此，具有明显性腺发育障碍的TS病人发生生殖系统肿瘤的风险明显高于轻度女性化或完全女性化的病人。因此，含有Y染色体的病人应尽早通过腹腔镜进行性腺检查，必要时可行性腺切除术降低性腺细胞瘤的风险。本例病人性别基因(SRY)检查结果未见异常，暂无须行性腺检查。

2.4 糖代谢 糖耐量检测显示，该病人存在糖耐量减低。流行病学调查发现，TS病人1型糖尿病、2型糖尿病及糖耐量受损均较普通人群高[16]，可见TS病人体内葡萄糖代谢存在异常。动物实验证实，雌激素可作用于雌激素受体抑制β细胞核因子-κB(NF-κB)的核转运，从而降低β细胞的凋亡[17]。同时，雌激素还可通过作用于β细胞上的雌激素膜受体产生促胰岛素分泌功能[18]。由此推测雌激素水平低下在TS病人糖代谢异常的发生中起重要的作用。为了排除雌激素的影响，Bakalov等[19]将TS病人和与其年龄及BMI相匹配的卵巢早衰妇女进行对照研究后发现，卵巢早衰组糖耐量正常，而TS组糖耐量异常(IGT)发生率高达36%。其后续的研究也表明TS病人Xp单倍剂量不足可导致β细胞功能缺陷，而过量的Xq基因过表达也会加重这一作用[20]。此外，TS病人全身及内脏脂肪含量增加、肌肉含量下降等也可降低胰岛素敏感性从而升高糖尿病风险。因此，在TS病人的随访中应定期监测血糖及胰岛素水平，必要时可行糖耐量试验，一旦发现糖耐量异常应尽早干预。

2.5 脂代谢 双能X线骨密度仪(DEXA)分析显示，该病人体脂含量高于正常女性。躯干部体脂含量达到41.2%。有报道称TS病人全身及内脏脂肪含量均增加，而四肢及躯干的无脂质含量减低，提示TS病人体内存在脂质蓄积[21]，与本病例一致。Barros等[22]研究表明，雌激素主要通过体内雌激素受体(estrogen receptor，ER)调节脂肪代谢，低水平雌激素可加速体内脂肪的聚集，增加内脏脂肪含量，并在一定程度上影响全身脂肪的分布，推测TS病人脂代谢异常与卵巢发育不全所致的雌激素缺乏有关。TS病人也常伴有脂质代谢紊乱，主要表现为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及总胆固醇(TC)含量升高。但Van等[23]将TS病人与核型正常的卵巢衰竭女性比较后发现，TS病人体内低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)水平较高，提示除雌激素外，TS病人X染色体的缺失也可能是其脂代谢紊乱的内在因素。有研究显示，rhGH治疗可有效改善TS病人的脂代谢，降低TS病人TC和LDL水平，并升高高密度脂蛋白(HDL)[24]。尽管雌激素可分解氧化脂肪，降低血清胆固醇，但目前关于雌激素替代疗法能否改善TS病人脂代谢紊乱仍有争议。

2.6 骨代谢 近年来关于TS病人骨代谢异常的报道日益增多。TS病人常合并有骨量减少，目前关于TS病人骨量减低的具体机制仍不清楚，推测主要与雌激素缺乏致骨形成不足、X染色体异常以及血清高FSH水平促进破骨细胞生成有关。除以上几种机制外，甲状腺功能异常也可影响骨代谢进程，研究表明桥本甲状腺炎病人骨密度值与TSH、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和抗甲状腺过氧化物酶自身抗体(TpoAb)存在明显负相关性。桥本甲状腺炎病人体内高水平TSH可促进甲状腺C细胞增生并分泌降钙素，加速破骨细胞转变为成骨细胞，最终引发骨质破坏、骨代谢紊乱。桥本甲状腺炎病人也常伴有不同程度的甲状腺功能减退，抑制骨组织重建，使骨钙吸收减慢，骨小梁破骨细胞活性降低，皮质骨破骨细胞吸收也降低，从而导致骨质疏松。本病例病人甲状腺功能检测提示亚临床甲状腺功能减退，而该病人骨转化率水平并不低，所以，在该病人骨质疏松的发病机制中，雌激素缺乏可能占主要因素，而甲状腺功能异常对该病人骨代谢的影响较小。Kodama等[25]使用双能X射线吸收法测量67例TS病人的腰椎骨密度(BMD)来评估年轻TS病人在连续使用雌激素治疗期间的BMD后，发现雌激素治疗可显著提高年轻TS病人的BMD，并且在18岁前应用更为有效。本例病人骨密度T-score值为-3.1，可诊断骨质疏松症，建议其通过补充雌激素、钙和维生素D含量提高骨量。由于该病人没有进一步行腹腔镜检查X染色体所致性腺发育异常的评估及肿瘤风险评估，故尚未能进一步行雌激素替代治疗。

3 小 结

目前关于TS的发病机制、临床表现、诊断及治疗方法都有一定的进展，但尚未有明确的预防和早期产前诊断方法。除上述几种疾病外，TS病人还常伴有自身免疫性疾病、心血管畸形、缺血性心肌病等并发症。rhGH应用不仅可以改善TS患儿的最终身高，还可调节病人脂代谢，避免血脂异常引起的动脉粥样硬化、心血管疾病等风险。雌激素治疗可促进TS病人的继发性发育，协同生长激素促进生长发育以及调节骨代谢，提高患儿骨量。TS病人染色体核型多样，其中含Y染色体物质的病人应注意性腺生殖细胞肿瘤的危险性，尽早通过腹腔镜进行性腺检查，必要时可行性腺切除术降低性腺细胞瘤的风险。除此之外，对于TS病人的长期随访还应包括心理评估、性别角色定位以及性别认同等，从而提高TS病人的整体生活质量。