美托洛尔联合治疗慢性肾脏疾病预后不良与IL-6、RDW及高尿酸血症的相关性分析

王丽媛，徐洁，唐小铁，于洋，孙唯言，戚婷

慢性肾脏疾病(CKD)是临床继发性和原发性等多种肾脏疾病继续发展的转归，是难以维持机体平衡的一种临床综合征[1]。调查研究显示，CKD在我国的发病率在10%左右，其危害程度仅次于心脏病、肿瘤等疾病，逐渐成为威胁人们生命健康的第三大疾病[2]。从发病进程方面来讲，其疾病发展可缓慢，也可急速进行性恶化，病情发展既有“可逆性”，又有“不可逆性”发展。另外，我国CKD患者>70%存在高血压，且CKD患者的血压与其疾病进展、恶化为终末期肾病关系密切[3-4]。目前对于CKD患者血压控制也是重要的治疗手段，在联合用药过程中，β受体阻滞剂具有较好的降压效果。近年研究显示，CKD患者肾小球和肾小管间质细胞病理损伤与IL-6等细胞因子关系密切，另外高尿酸血症在CKD疾病的发展及预后中起着重要的作用[5-6]。据报道，红细胞分布宽度(RDW)水平对心力衰竭、心房颤动、外周动脉疾病、缺血性脑血管疾病及急性冠状动脉综合征的不良结局具有较好的预测效果，另外与慢性肾脏疾病患者的预后不良及死亡风险也存在显著的相关性[7]。故本研究分析美托洛尔联合治疗的慢性肾脏疾病预后不良与IL-6、RDW及高尿酸血症的相关性，为其临床诊治提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年8月—2018年1月武汉科技大学附属普仁医院肾内科收治慢性肾脏疾病患者200例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各100例。2组患者的性别、年龄、病程、BMI、原发病、吸烟、饮酒史及CKD分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。观察组再根据患者预后情况，将其分为预后不良亚组(n=28)和预后良好亚组(n=72)。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①所有患者均符合“中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南”中关于CKD的诊断标准[8]；②所有CKD患者处于G2～G4分期；③所有患者神志清晰且具有一定程度的语言表达能力。(2)排除标准：①入组前进行免疫抑制剂及激素治疗者；②妊娠、哺乳期患者；③合并严重的恶性肿瘤、系统性疾病者；④合并严重糖尿病并发症及急性心力衰竭者；⑤合并严重的免疫性疾病、呼吸系统疾病者；⑥合并严重的酸碱及水电解质紊乱；⑦接受肾脏或透析移植者；⑧短时间内隐性或显性感染者；⑨依从性差，中途退出者。

表1 2组患者基线资料比较

1.3 治疗方法 2组患者均给予常规治疗，包括碳酸氢钠维持电解质酸碱平衡、促红细胞生成素纠正贫血、低盐低蛋白饮食及维持尿酸平衡等。观察组在上述治疗的基础上外加美托洛尔(阿斯利康制药有限公司)降压治疗。4周1个疗程，连续治疗6个疗程。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血清炎性因子水平测定： 于治疗前后抽取患者清晨空腹肘静脉血5 ml，离心分离得血清，冰箱-75℃条件下保存，待测。采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素(IL-6、IL-8)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，试剂盒购于上海乔羽生物科技有限公司，操作方法严格按照说明书执行。

1.4.2 外周血RDW水平测定：采用全自动血细胞检测仪(HF-3800，济南正荣医疗器械有限公司)对外周血RDW水平进行测定。

1.4.3 血清尿酸、尿蛋白及GFR水平测定：上述血清采用尿酸酶法测定血清尿酸水平，双血浆法测定肾小球滤过率 (GFR)，散色比浊法测定24 h尿蛋白含量。

1.4.4 记录预后情况： 随访1年，记录所有患者MACE事件发生情况，包括心源性猝死、需要处理的心律失常、急性心肌梗死、心绞痛及急性心力衰竭等[9]。

2 结 果

2.1 2组血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比较 与治疗前比较，2组患者治疗后血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均降低，且观察组较对照组降低更显著(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比较

2.2 2组血清尿酸、24 h尿蛋白及GFR水平比较 与治疗前比较，治疗后2组血清尿酸、24 h尿蛋白水平均降低，GFR均升高，且观察组患者改善较对照组更为显著(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后血清尿酸、24 h尿蛋白及GFR水平比较

2.3 2组RDW及MAP水平比较 与治疗前比较，治疗后2组患者RDW及MAP水平均降低，且观察组降低较对照组更显著(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后RDW及MAP水平比较

2.4 预后情况比较 随访1年中，观察组中预后不良有28例，心源性猝死2例，需要处理的心律失常3例，急性心肌梗死15例，心绞痛5例，急性心力衰竭3例。与预后良好亚组比较，预后不良亚组患者的尿酸、IL-6、RDW水平明显降低，GFR水平明显升高，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表5。

2.5 慢性肾脏疾病预后不良与血清IL-6、RDW及高尿酸血症相关性分析 经Pearson法相关性分析显示，美托洛尔联合治疗的慢性肾脏疾病预后不良与GFR水平呈正相关，与IL-6、RDW及尿酸水平呈负相关(P<0.05)，见表6。

3 讨 论

研究显示，大部分CKD患者均合并有不同程度的高血压，同时在疾病发展及治疗过程中，其血压很难控制到预期最佳水平[10]。经过有效的肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制及容量负荷纠正后，患者血压水平仍然未得到较好的控制，此时应考虑对机体交感神经系统进行干预[11]。激活CKD患者交感神经系统的机制包括在肾组织损伤刺激下的肾素—血管紧张素—醛固酮系统激活及下丘脑调节中枢儿茶酚胺的增加等[12]。当机体交感神经过度兴奋后，会一定程度促进心肌重塑、肾组织损伤加重、心脑血管病风险增加及血压升高等[13]。因此患者交感神经过度兴奋是并发高血压的重要病因。对CKD患者交感神经系统活性进行有效控制可以较好地控制患者血压，减轻对靶器官的过度损伤，降低CKD患者心脑血管疾病发生的几率，改善预后[14]。本研究结果提示，经美托洛尔治疗的CKD患者相关指标改善较好，血压得到较好控制。这可能是由于美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，可对交感神经系统的过度激活进行有效控制，同时还可通过选择性阻滞β1受体密度来有效缓解心脏的自主窦性心律和异位起搏点，控制患者血压，减少对相关靶器官的损伤，改善预后[15]。

表5 预后良好和预后不良患者治疗后相关指标比较

表6 慢性肾脏疾病预后不良与血清IL-6、RDW及高尿酸血症相关性分析

近年研究显示，慢性炎性反应状态是除肥胖、高血压、高血糖外，影响CKD患者预后状态的重要影响因素，这种炎性反应状态可以通过各种途径调控CKD疾病的发展，同时可引起患者出现一定程度的营养不良[16]。另外，这种慢性炎性反应状态可以一定程度促使患者血管内皮结构功能及血清脂蛋白变化，影响预后[17]。这种炎性反应并不是由外源性病毒、细菌及真菌引起的，而是由于机体在受到相关抗原刺激以后，单核/巨噬细胞系统和淋巴细胞被激活，IL-6、TNF-α等细胞因子被释放，其会加重损伤患者肾脏，形成一种持续性的微炎性反应状态，进一步释放IL-6，促进肾功能损伤[18-19]。本研究结果显示，IL-6水平与其预后呈现一定程度负相关，这可能是因为血清IL-6可对细胞外基质沉淀、足细胞增殖、肾小管间质细胞及肾小球系膜细胞进行刺激，最终引发CKD不断发展恶化，加重预后不良[20]。人体血尿酸的升高可以逐渐引发慢性肾病，经典环孢素实验显示，与单纯环孢素喂养大鼠比较，模型组大鼠的肾功能损伤更为严重，其体内尿酸水平降低，肾小球滤过率升高，故而血尿酸水平是引发CKD患者疾病发展恶化的独立危险因素，与其预后不良呈现显著相关性[21-22]。本研究结果显示，RDW与其预后不良呈现一定正相关。这可能是由于RDW可对外周血循环中血细胞异质性指标进行有效反映，主要用于临床多种类型贫血的鉴别，可对红细胞的存活和生存产生间接或者直接性的影响，升高RDW水平，进而加重CKD的病理生理过程，与患者预后具有一定的相关性[23-24]。

综上所述，经美托洛尔治疗的慢性肾脏疾病预后不良与GFR水平呈正相关，与IL-6、RDW及尿酸水平呈负相关，对慢性肾病患者的预后诊断具有一定的参考价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王丽媛、徐洁：设计研究方案，实施研究过程，撰写论文;唐小铁：提出研究思路，论文审核;于洋、戚婷：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;孙唯言：实施研究过程，进行统计学分析