固体碱BaK/γ-Al2O3催化合成(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺

石登权，罗海荣

(铜仁学院 材料与化学工程学院， 贵州 铜仁 554300)

(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(1)是合成利奈唑胺[1]、利伐沙班[2]重要中间体，近年来，也逐渐应用于其他新药研发[3-4]。1的合成路线主要有以下三条：1)以邻苯二甲酰亚胺钾、(S)-环氧丙烷为原料，在相转移试剂苄基三甲基氯化铵(BTMA)作用下，室温反应合成1，总收率约28%，e.e.值98.3%[5]。2)以(S)-环氧氯丙烷为原料，先与苯甲醛和氨水反应、再盐酸水解得到(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐，所得盐酸盐与邻苯二甲酸酐在三乙胺作用下，于甲苯中回流反应得缩合产物(S)-2-(3-氯-2-羟基丙基)-异吲哚-1,3-二酮，再经磷酸钾作用环合得1，e.e.值99.5%[6]。该方法中间体(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的后处理工序繁琐，收率低(67%)。3)以邻苯二甲酰亚胺、(S)-环氧氯丙烷为原料，碳酸钾/异丙醇体系中反应24 h，得到(S)-2-(3-氯-2-羟基丙基)-异吲哚-1,3-二酮，然后在叔丁醇钾的作用下环合得到1，收率低(55.8%)，e.e.值98.5%[7]。以上方法普遍存在收率低，光学纯度不高等问题。

固体碱具有高活性、高选择性、反应条件温和、产物易分离、可循环使用等诸多优点。近年来，涂郑禹等采用固体超强碱BaK/γ-Al2O3催化二氯丙醇环化合成环氧氯丙烷[8]。

图1 1的合成路线Fig.1 Synthetic Route of 1

为了简便操作合成得到高质量和高光学纯度的1，本文采用BaK/γ-Al2O3固体碱为催化剂，以邻苯二甲酰亚胺与(S)-环氧氯丙烷为原料一锅法合成1，本研究对固体碱催化剂的用量、反应温度进行了优化。1经1H NMR，13C NMR和ESI-MS确认，1的合成路线见图1。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

邻苯二甲酰亚胺、(S)-环氧氯丙烷、异丙醇，购自阿拉丁试剂(上海)有限公司，三乙醇胺、氟化钾、硝酸钡、γ-Al2O3，购自国药集团化学试剂有限公司。RE-52AA型旋转蒸发仪，SHZ-III型循环水真空泵，DF-1型集热式恒温磁力搅拌器，Perkin-Elmer-314型自动旋光仪，Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)，Agilent 1260 LC-6540 Q-TOF MS型质谱仪；Agilent 1260型[HPLC归一法：色谱柱 Diacel Chiralpac ADTM(4.6 mm×250 mm，5 m)；流动相 正已烷∶异丙醇(90∶10)；检测波长 220 nm；柱温 25 ℃；流速1.0 ml/min]。

1.2 实验方法

1.2.1 BaK/γ-Al2O3固体碱的合成[9]

采用溶胶凝胶法，按照物质的量比Ba∶K∶Al=4∶10∶1，分别将硝酸钡和碳酸钾配制成一定溶度的水溶液，然后将定量的碳酸钾水溶液滴加至硝酸钡溶液中，添加适量三乙醇胺充分分散均匀，再加入一定配比充分煅烧后的γ-Al2O3，形成白色胶状物质，于阴暗处静置48h。用去离子水洗涤数次。固体80℃真空干燥12 h，然后马弗炉中600℃焙烧5 h，再经粉碎得到颗粒状BaK/γ-Al2O3固体碱催化剂。

1.2.2 (S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(1)

依次将邻苯二甲酰亚胺(2)(75 g,0.51 mol)，乙酸乙酯375 mL，(S)-环氧氯丙烷(83 g,0.9 mol)，冷却至0℃，加入BaK/γ-Al2O3固体碱催化剂(11.5 g，15%，m/m)，继续0 ～ 5℃下搅拌反应5 h，TLC监控反应完毕后，过滤滤除催化剂，滤液加入饱和氯化钠溶液200 mL，搅拌30 min，后静置分层，水相用乙酸乙酯100 mL萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水100 mL洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，往浓缩物中加入甲醇300 mL，先加热溶清，然后降温至-5℃析晶2 h，抽滤，白色固体45 ～ 55 ℃减压烘干，得到白色粉末1(84.0 g，81 %)，光学纯度98.8%[HPLC归一法]，ESI-MS(m/z)：204[M+H]+；[α]D25=-30.2(c=1.0,CHCl3)，1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.88-7.81(m,4H),3.79-3.77 (d,J=4.6 Hz,2H),3.25-3.21 (m,1H),2.78 (dd,J=4.9 Hz,4.0 Hz,1H),2.60 (dd,J=4.9 Hz,2.6 Hz,1H),13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ:168.2,135.0,132.0,123.5,49.2,45.5。

2 结果与讨论

我们参照文献方法[9]合成BaK/γ-Al2O3固体碱催化剂，采用Hammett指示剂法并对其碱强度进行检测，结果显示，碱性在12.0～15.0之间，通过指示剂-苯甲酸滴定法测得碱量为0.045mmol/g。首先我们参照文献方法[7]，以邻苯二甲酰亚胺、(S)-环氧氯丙烷为原料，碳酸钾/异丙醇体系中反应24 h，得到中间体(S)-2-(3-氯-2-羟基丙基)-异吲哚-1,3-二酮，然后用BaK/γ-Al2O3固体碱代替叔丁醇钾，在20～30℃下，(S)-2-(3-氯-2-羟基丙基)-异吲哚-1,3-二酮环合反应得1，收率85%，光学纯度98.0%。考虑到中间体(S)-2-(3-氯-2-羟基丙基)-异吲哚-1,3-二酮的合成也是在碱的作用下所得。因此，我们尝试直接采用在BaK/γ-Al2O3固体碱为催化剂，室温下邻苯二甲酰亚胺与(S)-环氧氯丙烷两步一锅法反应，能较好得到目标产物，收率82%，光学纯度97.8%。考虑到反应所得1的光学纯度与文献(99.0%)相比偏低，我们主要就催化剂的用量(见表1)、反应温度(见表2)对1的收率及光学纯度的影响进行优化。

表1 BaK/γ-Al2O3 固体碱的用量对反应的影响a

a. 邻苯二甲酰亚胺(10 mmol)，(S)-环氧氯丙烷(12 mmol)，反应温度(20～30℃)，乙酸乙酯(0.2 M)，5 h。b. m(催化剂)/m(邻苯二甲酰亚胺)。c. 5 h反应不完全。

表2 反应温度对反应的影响a

a. 邻苯二甲酰亚胺(10 mmol)，(S)-环氧氯丙烷(12 mmol)，BaK/γ-Al2O3(m/m，15%)，乙酸乙酯(0.2 M)，5 h。b. m(催化剂)/m(邻苯二甲酰亚胺)。c. 5 h反应不完全。

从表1可以看出，催化剂的用量5%时，反应不完全，导致收率低，催化剂的用量>10%时，对反应收率及光学纯度影响不大。从表2可以看出，温度对反应收率的影响不大，但对产品的光学纯度影响较大，温度高时(50～60℃)，产品的光学纯度下降明显，可能是温度越高，反应中容易消旋，导致产品光学纯度低。综上，最佳反应条件为BaK/γ-Al2O3(m/m，15%)，0～10℃反应5 h。

3 结论

采用溶胶凝胶法，按照物质的量比Ba∶K∶Al=4∶10∶1制成的BaK/γ-Al2O3固体碱催化邻苯二甲酰亚胺(10 mmol)与(S)-环氧氯丙烷(12 mmol)一锅法合成(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(1)，考察了催化剂的用量、反应温度对反应收率、光学纯度的影响，发现反应温度(0～10℃)，BaK/γ-Al2O3固体碱(m/m，15%)时，收率81%，光学纯度98.8%。