季鏻盐支载伯胺-硫脲双功能手性催化剂制备及其应用研究

金小红,章佳安，张玉霖

(湖北科技学院 药学院，湖北 咸宁 437100)

随着有机合成化学的发展，不对称合成已经成为有机合成研究中最为活跃的领域之一。不对称催化作为一类高效的不对称合成方法已经成为研究热点。近年来，有机胺类催化剂在不对称催化合成中受到广泛关注，其中手性伯氨-硫脲作为一类典型的双官能有机小分子胺类催化剂[1]，被广泛应用于催化不对称Michael加成[2]、Diels-Alder[3]、Mannich[4]、Michael-adol串联[5]等有机反应，具有良好的不对称催化效果。但小分子手性催化剂难以分离回收重复使用的缺点，使得不对称催化反应难以实现大规模工业应用。解决催化剂回收困难的传统方法之一是将手性催化剂支载在催化剂载体上，以简化产物与催化剂的分离纯化，便于催化剂回收重复使用[6-8]。在手性催化剂载体中，可溶性载体因其能实现均相反应明显优于不溶性载体。与线聚苯乙烯、聚乙二醇等载体相比，季鏻盐有着非常低的分散粘度，较大的支载量和热稳定性，其在二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中具有很好的溶解性，而在乙醚、甲基叔丁醇等溶剂中不溶，能快速沉淀析出，便于分离纯化，是一类良好的可溶性载体。

本文以季鏻盐为可溶性载体，制得季鏻盐支载手性伯胺-硫脲双功能手性催化剂1(Scheme 1)，并将其应用于催化不对称Diels-Alder反应，探讨其不对称催化反应效果(Scheme 2)。

Scheme 1 季鏻盐支载手性伯胺-硫脲双功能手性催化剂的合成路线

Scheme 2 季鏻盐支载手性伯胺-硫脲催化不对称Diels-Alder反应

1 实验部分

1.1 仪器及试剂处理

1.1.1 仪器

核磁共振仪Bruker AV-400 ,CDCl3为溶剂，TMS为内标；元素分析仪：德国元素(Elementar)UNICUBE；高效液相色谱仪:岛津LC-16；TLC紫外灯检测仪：河南予华仪器有限公司，254 nm和365 nm紫外光照射。

1.1.2 试剂处理

四氢呋喃AR，钠丝回流处理；环戊二烯：二聚环戊二烯加热到200 ℃蒸馏；对氨基苯酚、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯、二硫化碳、二环己基碳酰亚胺、(1S,2S)-1,2-二苯基乙二胺、2-丁烯醛、反式-2-戊烯醛、反式肉桂醛、4-甲氧基肉桂醛、4-硝基肉桂醛等试剂均为 AR，未经处理直接使用。

1.2 实验步骤

1.2.1 (4-((4-氨基苯氧基)甲基)苯基)三苯基磷六氟磷酸盐3的合成

对羟甲基苯基-三苯基磷六氟磷酸盐2(参照文献[9]方法制备得到)(1.54 g,3 mmol)、对氨基苯酚(0.50 g,4.5 mmol)及三苯基膦(1.18 g,4.5 mmol)溶解在无水四氢呋喃(30 mL)中，氮气保护下0℃搅拌15 min.恒压漏斗滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.9 mL,4.5 mmol)的无水四氢呋喃(10 mL)混合溶液，氮气氛下反应15 h.反应完毕，旋蒸除去大部分溶剂，剩余溶液约2 mL，剧烈搅拌下加入冰乙醚(30 mL)，析出白色固体，过滤、洗涤、干燥得化合物3(1.63 g，产率90%)。1H NMR(600 MHz,CDCl3)：δ=7.90-7.86 (m,3H,ArH),7.83-7.81 (m,2H,ArH),7.74-7.70 (m,6H,ArH),7.63-7.59 (m,8H,ArH),7.10 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),6.90 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),5.46 (s,2H,NH2),5.16 (s,2H,CH2O)。13C NMR (150 MHz,CDCl3):δ=143.5,141.3,138.2,136.5,134.8,131.5,129.5,126.3,118.5,116.8,72.9.元素分析计算值(C31H27F6NOP2)：C 61.49，H 4.49，N 2.31；实测值：C 61.32，H 4.58，N 2.42。

1.2.2 (4-((4-异硫氰酸酯基苯氧基)甲基)苯基)三苯基磷六氟磷酸盐4的合成

化合物3(1.51 g,2.5 mmol)溶解在无水四氢呋喃(30 mL)中，-10℃缓慢滴加二硫化碳CS2(0.9 mL，15 mmol)，然后再加入二环己基碳酰亚胺(DCC)(0.51 g,2.5 mmol)，维持-10℃反应24 h.反应完毕，旋蒸除去大部分溶剂，剩余溶液约2 mL，加入冰乙醚(30 mL)，析出淡黄色固体，过滤、洗涤、干燥得化合物4(1.36 g，产率84%)。1H NMR(600 MHz,CDCl3): δ=7.89-7.86 (m,3H,ArH),7.82-7.80 (m,2H,ArH),7.76-7.73 (m,6H,ArH),7.65-7.61 (m,8H,ArH),7.37 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),7.13 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),5.15 (s,2H,CH2O)。13C NMR (150 MHz,CDCl3):δ=149.6,137.5,136.9,135.6,134.0,130.9,128.8,124.6,124.0,118.8,116.5,72.5.元素分析计算值(C32H25F6NOP2S)：C 59.35，H 3.89，N 2.16；实测值：C 59.23，H 3.92，N 2.22。

1.2.3 (4-((4-(3-((1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯乙基)硫脲)苯氧)甲基)苯基)三苯基磷六氟磷酸盐1的合成

化合物4(1.30 g,2 mmol)溶解在四氢呋喃(20 mL)中，加入(1S,2S )-1,2-二苯基乙二胺(0.42 g,2 mmol)，于25℃反应6 h。反应完毕，旋蒸除去大部分溶剂，剩余溶液约2 mL，加入冰乙醚(30 mL)，析出淡黄色固体，过滤、洗涤、干燥得季鏻盐支载手性伯氨-硫脲1(1.20 g，产率70%)1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=8.65 (s,2H,NH2),8.10 (s,1H,NHCS),7.90-7.87 (m,3H,ArH),7.83-7.80 (m,2H,ArH),7.76-7.73 (m,6H,ArH),7.66-7.63 (m,12H,ArH),7.36-7.32 (m,8H,ArH),7.06 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),5.19 (s,2H,CH2O),4.41 (d,J = 4.2 Hz,1H,NHCH),4.17 (d,J = 4.2 Hz,1H,NH2CH).13C NMR (150 MHz,CDCl3):δ=180.5,148.2,145.6,143.8,141.5,137.2,136.9,135.8,134.2,131.4,128.6,127.1,126.5,125.6,124.2,123.9,122.4,118.5,117.2,116.5,114.8,71.5,69.8.元素分析计算值(C46H41F6N3OP2S)：C 64.26，H 4.81，N 4.89；实测值：C 63.95，H 4.90，N 4.96。

1.2.4 催化不对称Diels-Alder反应的一般步骤

催化剂1(0.1 mmol)溶于甲醇和水(CH3OH /H2O= 95/5，体积比)的混合溶剂(2 mL)，加入乙酸 (0.1 mmol)，室温搅拌5 min.依次加入反式肉桂醛(1.0 mmol)和环戊二烯(4.0 mmol)，25℃ 反应24 h.加入硫酸镁，2 h后过滤，减压蒸馏除去溶剂.残余物溶于二氯甲烷(2 mL)，加入冰乙醚(30 mL)，析出淡黄色固体，过滤、洗涤、干燥得季鏻盐支载手性伯氨-硫脲4(回收率80%～90%).滤液减压浓缩，然后加入三氟乙酸、水和氯仿(TFA/H2O/CHCl3=1/1/2，体积比)的混合溶液(2 mL)，25℃搅拌2 h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节溶液pH至7，然后用乙醚萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗产物柱层析得无色油状液体产物.产物的endo/exo比例由1H NMR检测得到.所有的Diels-Alder加成产物均为已知物，图谱数据与文献报道一致[10-11]。

2 结果与讨论

2.1 催化剂分离纯化

季鏻盐易溶于二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺等极性溶剂，不溶于乙醚、叔丁醇甲醚、正己烷等非极性溶剂，因而以季鏻盐为载体的反应都可以在二氯甲烷等溶液中进行液相均相反应，反应完毕后产物可通过乙醚等溶剂将其沉淀，方便分离纯化，所合成的季鏻盐支载伯胺-硫脲双功能手性催化剂可以实现回收重复使用。

2.2 催化反应条件探讨

为了探讨所合成季鏻盐支载伯胺-硫脲双功能手性催化剂的不对称催化效果，以环戊二烯与反式肉桂醛的Diels-Alder反应为模版反应，探讨季鏻盐支载伯胺-硫脲1在不同溶剂、不同酸以及不同温度条件下的催化反应活性(见表1)。

表1 反式肉桂醛与环戊二烯的Diels-Alder反应条件探讨

表1(续)

a溶剂与水体积比为95∶5；b分离后混合异构体的产率；c通过1H NMR 测定；d通过HPLC测定。

由表1中序号1～3可知，以乙酸为酸性添加物，在不同溶剂下，甲醇/水为溶剂时所得产率及立体选择性最高(产率92%，endo∶exo=60∶40，ee值分别为92%、82% )；溶剂定为甲醇/水，探讨不同的酸对催化反应的影响，比较序号1和4～6可知，乙酸为酸性添加物时，产物产率和立体选择性最好；以乙酸为酸性添加物，甲醇/水作为溶剂，探讨了催化剂用量对催化反应的影响，催化剂用量减小至5%mol时产率下降很多，当催化剂用量增加至20%，产率基本不变，而产物立体选择性在不同的催化剂用量下没有改变，故催化剂用量10%(摩尔分数)最佳；此外，探讨了反应温度对催化反应的影响，在0和-25℃下，产物立体选择性都有不同程度的提高，但-25℃产率较低，只有55%，故反应温度0℃最佳。综合反应产率与立体选择性等因素考虑，催化剂最佳反应条件是：0 ℃，甲醇/水=95/5为溶剂，乙酸为酸性添加物。

2.3 催化底物探讨

为了进一步研究季鏻盐支载伯胺-硫脲双功能手性催化剂对于不同反应底物的适应性，使用模板反应的最佳条件对不同反应底物进行不对称Diels-Alder环加成反应，其结果见表2。

表2 不对称催化不同反应底物结果

a分离后混合异构体的产率；b通过1H NMR 测定；c通过HPLC测定。

由表2可知，催化剂对于不饱和脂肪醛的催化速率明显要高于不饱和芳香醛，芳香醛中无论是含有强拉电子基团还是给电子基团，都会影响产物的立体选择性，且ee值也有所提高。

2.3 催化剂的重复使用性

对催化剂的回收重复使用进行研究，同样以环戊二烯与反式肉桂醛的反应为模版，并通过加入不良溶剂使催化剂沉淀的方法实现对该催化剂的回收，回收率可达到80%～90%。催化剂重复使用5次催化效果有少许下降。

表3 催化剂回收重复使用结果

a分离后混合异构体的产率；b通过1H NMR 测定；c通过HPLC测定。

3 结论

以可溶性季鏻盐为载体，经3步反应合成了季鏻盐支载的伯胺-硫脲双功能手性催化剂，并将其应用于催化不对称Diels-Alder反应。以环戊二烯与反式肉桂醛的Diels-Alder反应为模版反应，得出最佳催化反应条件为0℃，甲醇/水为溶剂，乙酸为酸性添加物。 将该催化剂应用于不同的反应底物，其催化产物均具有较高的产率和立体选择性，并且该催化剂可在冰乙醚中沉淀，通过简单过滤、干燥就可分离纯化并循环使用，在重复使用5次后，其催化活性未见明显降低。