丙戊酸治疗老年骨髓增生异常综合征的疗效探究

余敏，江峰锦

1.重庆市渝北区人民医院血液肿瘤科，重庆 401120；2.重庆市渝北区人民医院创建办，重庆 401120

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome,MDS）属于髓系克隆性疾病，起源于造血干细胞，其特征为髓系细胞发育、分化异常，临床表现为无效造血、病态造血、难治性血细胞减少， 晚期患者可出现造血功能衰竭或转化为急性髓系白血病（AML）。 AML 转化、骨髓衰竭、并发症是MDS 患者治疗所面临的主要问题。 MDS 病因不明，免疫因素等导致的细胞凋亡过度、 增殖异常可能在MDS 发病中起重要作用。 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 （HDACI）可改变染色体组蛋白结构，促进被抑制基因表达，加快细胞分化成熟，诱导细胞凋亡、周期停滞。丙戊酸钠具有HDAC抑制活性，可诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制其生长。 该研究选取2013 年8 月—2017 年12 月就诊于重庆市渝北区人民医院老年MDS 患者54 例， 探究丙戊酸治疗老年MDS 的临床疗效。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取就诊于重庆市渝北区人民医院老年MDS 患者54 例，采用随机数表法分组，各27 例。 对照组男16 例，女11 例；年龄61～76 岁，平均（68.46±3.58）岁；WHO（2008）分型：难治性贫血（RA）14 例，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）10 例，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RAS）3 例。 观察组男17 例， 女10 例； 年龄62～75 岁， 平均（68.79±3.43）岁；RA15 例，RAEB9 例，RAS3 例。 两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 该研究经该院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

①纳入标准：符合《血液病诊断与疗效标准》中骨髓增生异常综合征相关诊断标准[1]：持续一系或多系血细胞减少，骨髓涂片中原始细胞达5%～19%，粒细胞系、红细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞比例≥10%，环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%；MDS 常见染色体异常；两组均知情并签署知情同意书。 ②排除标准：叶酸、维生素B12缺乏；HIV 感染；慢性肝病；重金属中毒；甲状腺功能减退；其他可以导致血细胞减少或发育异常的非造血、造血系统疾病。

1.3 方法

①对照组予以常规治疗，RA、RAS 采用司坦唑醇等刺激骨髓造血药物治疗，RAEB 采用小剂量阿糖胞苷化疗，均加强对症治疗。 观察组在对照组基础上予以丙戊酸钠（国药准字H32020847）治疗，口服丙戊酸钠0.2 g/次，3 次/d，连续服用24 周。 ②治疗后≥1 个月， 每周检查1 次血常规，每3 个月检查1 次骨髓象。

1.4 疗效判定标准

参照 《骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（2014 年版）》[2]，疗效持续时间≥4 周，完全缓解：骨髓：原始细胞≤5%，各系细胞成熟正常，应注明持续存在的发育异常；外周血：血红蛋白≥110 g/L，中性粒细胞≥1.0×109/L，血小板≥100×109/L，原始细胞为0%。 部分缓解：骨髓原始细胞仍＞5%，但较治疗前减少≥50%，其他同完全缓解标准。 稳定：未达到部分缓解标准，但疾病无进展时间≥8 周。失败：治疗期间病情进展或患者死亡，表现为骨髓原始细胞比例增高、 血细胞减少加重或出现更高位亚型。 总有效率=（完全缓解+部分缓解+稳定）×100%。

1.5 观察指标

①临床疗效；②不良反应。

1.6 统计方法

应用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析, 计数资料用[n(%)]表示，组间比较行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

两组治疗总有效率对比， 观察组74.07%高于对照组44.44%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效对比[n（%）]Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 不良反应

对照组无明显不良反应，观察组出现嗜睡2 例，恶心1 例， 腹泻1 例， 肝功能损伤1 例， 不良反应发生率为18.52%（5/27），组间对比，差异无统计学意义（χ2=3.527，P=0.060）。

3 讨论

MDS 为血液系统常见病，病因不明。 “组蛋白密码”学说受到广泛关注，该学说认为，染色体内组蛋白N 端外遗传学改变， 会影响DNA 与组蛋白亲和性， 可调控基因表达。 机体细胞中组蛋白N 端去乙酰化与乙酰化修饰保持动态平衡，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)与组蛋白乙酰转移酶（HAT）可调控该动态平衡[3]。而恶性肿瘤发生、发展多与组蛋白去乙酰化酶(I-IDAC)异常募集有关，局部染色质重塑受到干扰，影响细胞生长、分化、凋亡的基因表达被抑制，进而引发肿瘤。另有研究发现[4]，骨髓中T、B、基质细胞等参与的免疫损伤所致造血细胞凋亡过多是MDS 发病的重要原因，减轻免疫损伤可改善MDS 患者病情。 MDS 的原始肝细胞表型与多药耐药基因呈高表达， 导致MDS 对一般治疗反应较差，疗效欠佳。故需寻找治疗MDS 的有效方法，以控制病情、增强免疫抑制疗效、延长患者生存时间。

研究指出[5]，多种短链脂肪酸可抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞分化， 这与短链脂肪酸的HDAC 抑制作用有关。 HDAC 与HAT 可调节细胞内染色体组蛋白乙酰化状态，HAT 可将疏水的乙酰基引入组蛋白N 端赖氨酸残基，增加组蛋白与DNA 间空间位阻与静电引力，减弱其相互作用，促进DNA 解聚，增加染色质转录活性，促使DNA模板与转录因子结合，激活基因转录。 而HDAC 促使带负电的DNA 与去乙酰化后带正电的组蛋白结合， 染色质呈阻抑结构， 具有抑制基因转录的作用。 乙酰化酶可调控DNA 转录，调节细胞周期运行，修复DNA 损伤。 而去乙酰化酶与转录调控、染色体易位、细胞周期、基因沉默、细胞分化、增殖、凋亡有关。 肿瘤细胞中组蛋白多呈低乙酰化，组蛋白乙酰化状态失衡会引起染色质重构，激活癌基因，降低抑癌基因表达，导致细胞分化、凋亡异常。 相关研究认为，造血从多克隆转变为单克隆可能属于起始步骤，部分癌基因激活、抑癌基因失活及染色体改变可能促进单克隆造血生长、增殖及恶变[6]。MDS 患者外周血细胞数减少而骨髓增生活跃， 其原因可能为造血祖细胞增殖、分化的连续性出现断裂，导致骨髓内成熟前细胞死亡，即无效造血。

研究发现[7]，针对组蛋白改变的靶向治疗可能逆转部分恶性表型表达，具有良好的抑制肿瘤效果。 丙戊酸为短链脂肪酸，可抑制HDAC 活性，将组蛋白高度乙酰化，活化转录， 诱导人骨髓增生异常综合征细胞 （MUTZ-1）凋亡， 减少MUTZ-1 细胞增殖， 可选择性抑制肿瘤细胞生长，诱导其分化、凋亡，对正常造血细胞不具有严重毒性，并可与多种化疗药物协同发挥作用[8]。 该研究结果显示，观察组治疗总有效率74.07%， 高于对照组44.44%（P＜0.05﹚，说明丙戊酸治疗老年MDS 患者疗效显著，能缓解病情，有助于减少输血，可能是因为丙戊酸上调了部分调控造血因子基因表达。 丙戊酸常见不良反应有恶心、腹泻、嗜睡、肝功能损害等，该研究中观察组出现少量不良反应，但与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），说明丙戊酸治疗老年MDS 患者，安全性高。该次研究的结果表明，观察组患者的治疗总有效率为74.07%，对照组患者的治疗总有效率为44.44%，张青宜等[9]报道丙戊酸联合小剂量化疗治疗22 例中高危MDS 患者，2 个疗程后CR 率为40.9%，总有效率77.2%，优于常规小剂量化疗组，且不增加毒副反应，耐受性好。与该研究一致。龚蓉[10]等也报道丙戊酸钠联合等地西他滨治疗MDS 效果良好，不良反应轻微。

综上所述，丙戊酸治疗老年MDS 患者，疗效显著，能缓解病情，有助于减少输血，且安全性高，值得推广。 但本研究样本量较少，需临床扩充样本量进一步验证，且未对丙戊酸与其他药物的协同作用及应用时机进行研究。