髋关节与膝关节人工假体置换术后阿司匹林和肝素预防深静脉血栓比较的 Meta 分析

杜辖东 王烁 王万春

人工关节置换作为膝关节、髋关节骨性关节 炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱关节炎、创伤性关节炎等疾病终末期的有效治疗手段，有效地减轻了患者的疼痛，提高患者生活质量，最大限度地保留了患者关节的功能。深静脉血栓，作为人工髋关节、膝关节置换术后常见的并发症之一，在未使用有效化学药物、物理预防措施之前，据相关文献报道，关节置换术后 90 天内深静脉血栓形成率可达 60%[1]，深静脉血栓形成，不仅会增加患者治疗费用、延长患者住院时间，而且深静脉血栓一旦脱落，随着全身血液循环，到达重要脏器，可导致重要脏器严重功能障碍甚至危及患者生命，目前对于关节置换术后深静脉血栓形成的化学预防措施，诸多文献[2-4]证实 Xa 抑制剂 ( 如利伐沙斑 )、低分子肝素、华法林对于关节置换术后深静脉血栓形成的预防均有较好的治疗效果，但是对于深静脉血栓形成预防的最佳化学预防药物，目前尚无定论。目前使用的化学预防药物，虽然降低了关节置换术后深静脉血栓的发生率，但是，更加积极的化学干预，会导致术后出血、伤口感染、皮肤及深部脏器出血的发生率增加，所以，寻找最佳的血栓预防药物，迫在眉睫。

2012 年美国矫形外科学会 ( American academy of orthopedic surgeons，AAOS ) 和美国胸科医师协会( American college of chest physicians，ACCP ) 指南指出[5]：阿司匹林，可作为人工髋关节、膝关节置换术后深静脉血栓形成的化学预防药物，诸多研究提示，阿司匹林单独作为关节置换术后深静脉血栓预防的化学药物，其有效性并不亚于其它的化学预防药物[6-9]，Gutowski 等[10]的研究提示使用阿司匹林作为化学预防药物，可通过缩短住院时间等因素从而减少患者的住院费用，为患者减轻经济负担。然而，目前临床上对于单独使用阿司匹林作为关节置换术后深静脉血栓预防的惟一药物较为少见，本研究利用循证医学方法，对阿司匹林与肝素在人工髋关节、膝关节置换术后预防深静脉血栓的临床效果进行研究。

资料与方法

一、文献检索策略

1. 检索关键词为：“阿司匹林”和“关节置换”，“Aspirin”、“arthroplasty”、“joint replacement”、“knee arthroplasty”、“hip arthroplasty”、“knee replacement”、“hip replacement”。

2. 检索数据库包括：中国知网、万方、维普、CBM、Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science。

3. 检索时限：建库至 2018 年 11 月 17 日。

二、文献纳入与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 因各种原因初次行髋关节、膝关节假体置换的患者；( 2 ) 随机对照试验；( 3 )队列研究或病例对照研究；( 4 ) 术后单独予以口服阿司匹林或者低分子肝素皮下注射进行规律抗凝治疗；若需行下肢功能锻炼、间断充气泵等物理治疗，则两组需同时进行；( 5 ) 文献无论是否采用盲法；( 6 ) 文种限制为中、英文。

2. 排除标准：( 1 ) 干预措施不符合要求的文献；( 2 ) 无法提取数据文献；( 3 ) NOS 评分＜6 分低质量文献；( 4 ) 偏倚风险较大的随机对照实验；( 5 )术前已有双下肢深静脉血栓病史或已有双下肢深静脉血栓形成；( 6 ) 严重心、脑、肾功能不全或合并其它系统严重并发症的患者；( 7 ) 对于重复发表的研究，提取数据最为全面的研究。

三、研究对象

由于各种原因行初次髋、膝关节置换术的患者，患者的性别、年龄不限。

1. 预防措施：阿司匹林组，在行髋、膝关节置换术后，单独予以口服阿司匹林进行深静脉血栓的预防。低分子肝素组，在行髋、膝关节置换术后单独予以皮下注射低分子肝素预防深静脉血栓的形成。若需行下肢功能锻炼、间断充气泵等物理治疗，则两组需同时进行。

2. 结局指标：两组中术后出现下肢深静脉血栓的例数，出现肺栓塞的例数，出现各种类型出血并发症的例数，出现伤口并发症的例数，两组术后引流量的平均值。

3. 排除指标：( 1 ) 术前有深静脉血栓病史或已有深静脉血栓形成；( 2 ) 严重心、脑、肾功能不全的患者；( 3 ) 无法准确提取数据或者数据缺失的研究；( 4 ) 在进行队列研究文献质量评价时，对于NOS 量表评分＜6 分的低质量文献；( 5 ) 对于重复发表的研究，提取数据最为全面的研究。

四、文献筛选与数据提取

由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第 3 名研究者协助判断。对于缺乏资料的文献，尽量与原作者联系以取得补充，同时追查纳入文献的参考文献，如有符合要求的文献，也予以纳入。

1. 纳入研究的基本信息：( 1 ) 包括作者的姓名、发表年份、国家、发表杂志类型等；( 2 ) 研究对象的基本特征：两组研究的基本例数、年龄等一般资料；( 3 ) 阿司匹林组与低分子肝素组的具体细节及实施方法，随访时间等；( 4 ) 偏倚风险评价的关键要素等；( 5 ) 所关注结局指标的主要数据。

2. 纳入研究的方法学质量评价：对于随机对照试验，采用 Cochrane 风险偏倚评估工具；对于队列研究及病例对照研究，采用 NOS 量表进行评估[11]。

五、统计学处理

采用 RevMan5.3 统计软件经行 Meta 分析，对于两组间深静脉血栓形成例数、肺栓塞发生例数、出血并发症例数、伤口并发症例数等二分类变量，采用RR( 相对危险度 ) 为效应指标，检验水准 α＝0.05；对于两组间的术后引流量等连续性变量，采用加权均数差 (WMD) 为效应指标，检验水准 α＝0.05；纳入研究的异质性采用χ2检验进行分析 ( 检验水准 α＝0.1 )，并结合I2统计量进行评价。若异质性检验结果I2＜50%，说明纳入文献的异质性可以忽略，采用固定效应模型进行 Meta 分析；若异质性检验结果＞50%，则说明各研究结果间存在的统计学异质性，需进一步分析异质性来源，在排除明显临床和方法学的异质性后，采用随机效应模型进行Meta 分析。纳入文献的发表偏倚通过绘制漏斗图进行直观判断。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow chart

结 果

一、文献筛选流程及其结果 ( 图1 )

通过计算机检索中、英文数据库共 8 个，共获得文献数 2012 篇，导入 EndNote 软件，剔除重复文献后获得 1599 篇文献，通过阅读标题和摘要进行初次筛选，排除无关研究及其它类型文献，共获得可能符合要求的文献 23 篇，随后通过查找全文进行第2 次文献筛选，通过阅读全文筛选出 12 篇文献纳入本研究。

二、纳入研究的基本特征 ( 表1 )

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of literature included

三、纳入研究的方法学治疗评价

对于纳入的随机对照试验，采用 Cochrane 风险偏倚评估工具进行质量评价，队列研究及病例对照研究采用 NOS 量表进行评估 ( 图2、3 )。

四、Meta 分析结果

1. 人工髋、膝关节置换术后，阿司匹林与低分子肝素预防深静脉血栓的有效性：12 篇文献纳入人工髋、膝关节置换术后深静脉血栓预防的有效性研究。Chi2结果显示，各个研究之间存在一定的异质性 (P＝0.01，I2＝54% )，遂采用随机效应模型进行分析，图4 显示阿司匹林组对比低分子肝素组，两组术后出现深静脉血栓的例数相比差异无统计学意义 (RR＝0.97，95%CI＝0.78～1.19，P＝0.76 )。

2. 人工髋、膝关节置换术后，阿司匹林与低分子肝素预防肺栓塞有效性：共有 9 篇文献纳入研究。Chi2结果显示，各个纳入研究的异质性很小(I2＝27%，P＝0.2 )，故采用固定效应模型进行分析，图5 显示阿司匹林组对比低分子肝素组，两组术后出现肺栓塞并发症的例数差异无统计学意义(RR＝1.04，95%CI＝0.92～1.16，P＝0.55 )。

图2 纳入的 3 篇随机对照试验的文献质量评价Fig.2 Quality evaluation of 3 randomized controlled trials

图3 纳入队列研究的文献质量评价 ( 基于 NOS 量表)Fig.3 Quality evaluation of 9 cohort studies ( based on NOS scale )

3. 人工髋、膝关节置换术后，在阿司匹林与低分子肝素抗凝过程中出现各种类型出血并发症的安全性的分析：共有 8 篇文献纳入研究。Chi2结果显示，各个纳入研究的异质性较小 (I2＝38%，P＝0.21 )，纳入文献之间的异质性尚可接受，故采用固定效应模型进行分析，图6 显示阿司匹林组对比低分子肝素组，两组在术后抗凝过程中出现的各种类型出血并发症的例数相比差异无统计学意义 (RR＝1.05，95%CI＝0.95～1.17，P＝0.35 )。

图4 阿司匹林与低分子肝素两组患者术后发生双下肢深静脉血栓例数差异性分析Fig.4 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative deep vein thrombosis of both lower limbs between the two groups

4. 对于人工髋、膝关节置换术后阿司匹林与低分子肝素抗凝过程中出现伤口感染并发症的安全性：共有 5 篇文献纳入研究。Chi2结果显示，各个纳入研究的异质性较小 (I2＝0%，P＝0.90 )，故采用固定效应模型进行分析，图7 显示两组术后在抗凝过程中出现伤口并发症的例数差异无统计学意义(RR＝1.17，95%CI＝0.79～1.74，P＝0.43 )。

5. 阿司匹林对比低分子肝素对于人工髋、膝关节置换术后抗凝过程引流量：共有 5 篇文献纳入研究。Chi2结果显示，各个纳入研究的异质性很大 (I2＝92%，P＜0.00001 ) ( 图8 )，由于纳入的各个研究之间的异质性较大，笔者不评价两组引流量的差异。

6. 偏倚风险评估：两组之间深静脉血栓发生差异的发表偏倚采用漏斗图 ( 图9 ) 进行评估。

图5 人工髋、膝关节置换术后阿司匹林与低分子肝素预防肺栓塞差异性分析Fig.5 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative pulmonary embolism between the two groups

图6 人工髋、膝关节置换术后在阿司匹林与低分子肝素抗凝过程中出血相关并发症例数差异性分析Fig.6 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative hemorrhage-related complications between the two groups

图7 阿司匹林对比低分子肝素两组患者在术后抗凝过程中出现伤口相关并发症例数差异性分析Fig.7 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative wound-related complications between the two groups

7. 敏感性分析：两组患者术后发生双下肢深静脉血栓例数的差异性，Chi2结果显示，纳入的各个研究之间存在一定的异质性 (P＝0.01，I2＝54% )，且 Jameson 等[16-17]的 2 篇研究的样本量远大于其余文献，为此本研究单独予以提取 Jameson 等[16-17]的研究进行了 Meta 分析 ( 图10 )。

人工髋、膝关节置换术后，阿司匹林与低分子肝素预防双下肢深静脉血栓的差异性：Chi2结果显示，Jameson 等[16-17]的 2 篇文献的异质性较小 (I2＝0%，P＝0.96 )，故采用固定效应模型进行分析，图10 显示两组术后发生双下肢深静脉血栓的例数，差异无统计学意义 (RR＝1.05，95%CI＝0.95～1.16，P＝0.36 )。

两组患者术后发生肺栓塞例数的差异性 ( 图11 )：人工髋、膝关节置换术后，阿司匹林与低分子肝素在预防肺栓塞的差异：Chi2结果显示，Jameson等[16-17]的 2 篇文献的异质性较小 (I2＝0%，P＝0.43 )，故采用固定效应模型进行分析，图11 显示两组术后发生肺栓塞的例数差异无统计学意义(RR＝1.05，95%CI＝0.93～1.19，P＝0.43 )。

两组患者术后抗凝过程中出现出血相关并发症例数的差异性，本研究采取同样的措施，单独予以提取 Jameson 等[16-17]的研究进行分析。

图8 阿司匹林对比低分子肝素两组术后引流量差异性分析Fig.8 Forest graph about the differences in postoperative drainage volume between the two groups

图9 纳入的 12 篇文献进行深静脉血栓预防的有效性评估的发表偏倚Fig.9 Publication bias of DVT prevention effectiveness in 12 papers

图10 术后阿司匹林与低分子肝素两组在预防双下肢深静脉血栓方面差异性分析Fig.10 Forest graph about the differences in lower limb deep vein thrombosis prevention between the two groups

图11 术后阿司匹林与低分子肝素两组患者术后发生肺栓塞例数差异性分析Fig.11 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative pulmonary embolism between the two groups

人工髋、膝关节置换术后，阿司匹林与低分子肝素在抗凝过程中发生出血相关并发症例数的差异：Chi2结果显示，Jameson 等[16-17]的 2 篇文献的异质性较小 (I2＝0%，P＝0.45 )，故采用固定效应模型进行分析，图12 显示两组患者术后在抗凝过程中发生出血相关并发症的例数差异无统计学意义(RR＝1.02，95%CI＝0.90～1.15，P＝0.81 )。

8. 分组分析： 本研究纳入的 12 篇文献中，有10 篇文献对术后口服阿司匹林的剂量进行了详细的描述，根据阿司匹林每天的使用剂量不同，将上述 10 篇文献分为 3 组：( 1 ) 150 mg 组；( 2 ) 200 mg组；( 3 ) 325 mg 组，因每组间阿司匹林的服用频率及周期基本相同，本研究根据分组来比较不同剂量的阿司匹林与低分子肝素，对于人工髋、膝关节置换术后深静脉血栓预防的有效性及安全性，是否存在差异性。

( 1 ) 共有 5 篇文献报道采用每日口服 150 mg 的阿司匹林进行深静脉血栓的预防，Meta 分析结果如图13～15 所示。

( 2 ) 有 2 篇文献报道采用每天口服 200 mg 阿司匹林进行深静脉血栓的预防 ( 图16～18 )。

( 3 ) 共有 2 篇文献报道采用每天口服 325 mg 的阿司匹林进行深静脉血栓的预防，Meta 分析结果如图19 所示。

图12 阿司匹林对比低分子肝素两组患者在术后抗凝过程中出现出血相关并发症例数差异性分析Fig.12 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative hemorrhage related complications between the two groups

图13 术后阿司匹林与低分子肝素两组患者术后发生双下肢深静脉血栓例数差异性分析Fig.13 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative lower limb deep vein thrombosis between the two groups

图14 术后阿司匹林与低分子肝素两组患者术后发生肺栓塞例数差异性分析Fig.14 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative pulmonary embolism between the two groups

讨 论

图15 术后阿司匹林与低分子肝素两组患者在术后抗凝过程中出现出血相关并发症例数差异性分析Fig.15 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative hemorrhage-related complications between the two groups

图16 术后阿司匹林与低分子肝素两组患者术后发生双下肢深静脉血栓例数差异性分析Fig.16 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative lower limb deep vein thrombosis between the two groups

图17 术后阿司匹林与低分子肝素两组患者术后发生肺栓塞例数差异性分析Fig.17 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative pulmonary embolism between the two groups

图18 术后阿司匹林与低分子肝素两组患者在术后抗凝过程中出现出血相关并发症例数差异性分析Fig.18 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative hemorrhage-related complications between the two groups

图19 术后阿司匹林与低分子肝素两组患者术后发生双下肢深静脉血栓例数差异性分析Fig.19 Forest graph about the differences in the number of patients with postoperative pulmonary embolism between the two groups

本研究结果提示，阿司匹林组对比低分子肝素组，两组患者术后发生深静脉血栓的差异性、术后发生肺栓塞的差异性、术后抗凝过程中出现出血相关并发症例数的差异性、术后抗凝过程中出现伤口并发症例数的差异性、术后引流量的差异性等 5 个方面差异均无统计学意义，说明阿司匹林对于髋、膝关节置换术后深静脉血栓预防的安全性及有效性并不亚于低分子肝素。可以考虑将阿司匹林单独作为关节置换术后的预防性抗凝药物。

在敏感性分析中，在剔除了其余样本量较小的研究后，敏感性分析中的三个结局指标的 I2值均降为 0%，说明除了 Jameson 等[16-17]的研究外，其余纳入研究的样本量较小，可能成为纳入研究异质性的来源；分组分析中，因口服阿司匹林剂量的不同，所导致的术后深静脉血栓预防的有效性并无明显差异，三种剂量的阿司匹林均可能用于关节置换术后深静脉血栓的预防。

在体内凝血机制中，血小板主要参与黏附、聚集，成为血小板凝块，且血小板内部含有血栓素 A2( TXA2 ) 合成酶，可将 COX ( 环氧化酶 ) 的代谢产物转变为 TXA2，TXA2 可刺激血小板的聚集，引发血液凝固与血栓形成[24]，阿司匹林正是因为作用于COX ( 环氧化酶 )，使丝氨酸位点乙酰化，从而导致COX 失活，从而抑制血小板的聚集，Patrono 等[25]研究还发现，大剂量阿司匹林还可抑制前列腺素合成，进一步抑制血小板聚集并使血管扩张，防止血液瘀滞，进一步抑制凝血并减少血栓发生。

本研究显示，阿司匹林对于关节置换术后深静脉血栓的预防效果并不亚于低分子肝素，且相比于低分子肝素，阿司匹林组的患者在术后有着更低的出血相关并发症、伤口并发症发生的概率，抗凝安全性更高；Rondon 等[26]回顾性分析 31 113 例关节置换术后的患者的死亡相关风险，发现阿司匹林还具有潜在的心脏保护作用，相比于其它抗凝药物，阿司匹林组患者的死亡率更低；Gutowski 等[10]和Deirmengian 等[27]研究发现，阿司匹林也可用于关节翻修术后的抗凝。敏感性分析中，在剔除了 10 篇小样本量研究排除异质性后，结果显示森林图中合并效应量均偏向于阿司匹林组，也进一步证实了阿司匹林抗凝的有效性与安全性；三种不同剂量的阿司匹林均有着良好的深静脉血栓预防效果，这就大大增加了阿司匹林的临床使用范围，可为不同血栓发生风险的患者提供不同的剂量选择。Faour 等[28]将 5666 例膝关节置换术后患者分为两组，一组予以160 mg / 天的阿司匹林抗凝，另一组予以 650 mg / 天的阿司匹林抗凝，发现低剂量的阿司匹林抗凝效果并不亚于高剂量的阿司匹林，且两组出血相关并发症发生率差异无统计学意义。

理想的深静脉血栓的药物预防以及适当的康复锻炼是关节置换术后成功的基础，据相关文献报道[29]，在有效的抗凝药物出现之前，关节置换术后深静脉血栓发生率可达 50%，随着美国胸科医师协会( American college of chest physicians，ACCP ) 指南[30]将阿司匹林列为列入 1B 级强度的术后抗凝药物，阿司匹林已成为关节置换术后深静脉血栓预防的重要角色，阿司匹林与其它种类的抗凝药物相比，具有价格低廉[10]、无须监测凝血功能、使用方便等特点，但阿司匹林可能会带来胃肠道的相关毒副反应[31]，这就使得阿司匹林在临床中的使用受到了限制。

本研究所纳入的全部文献，对于患者术后服用阿司匹林的依从性，很大程度未做出报道，也可能进一步增加数据的不准确性。由于阿司匹林尚未完全在临床上使用，且对于阿司匹林用于人工关节置换术后的最佳使用剂量、疗程尚无定论，所以纳入文献对于使用阿司匹林的剂量、疗程的统一性尚不完全一致，这也可导致结果的不准确，从而影响Meta 分析的结果；且纳入的文献中对于患者术后的随访时间也不一致，这就导致随访时间较短的研究可能遗漏部分迟发性静脉血栓的患者；随访时间较长的研究，因失访率的不同，这可能导致在研究过程中研究者有意去选择有随访结果的患者，而排除失访患者，从而导致选择偏倚的产生；本研究对人工髋关节置换、膝关节置换的研究结果进行了合并，由于在人工髋关节置换的手术过程中，无须使用止血带，而膝关节置换则常规应用止血带，止血带的使用可使下肢血液回流缓慢，静脉血液瘀滞，可能增加患者术后下肢深静脉血栓的发生率，故止血带因素也可能成为偏倚的来源；由于本研究在文献筛选时排除了单臂试验和尚无研究结果且无法提取数据的文献，可能导致未完全纳入相关研究，不能提取全部的相关数据。

阿司匹林从研发到应用，已有百余年的历史，和青霉素、安定并称为医药史上“三大经典药物”之一。阿司匹林不仅可以作为解热镇痛抗炎药，也可用于医学各种领域血栓相关疾病的预防。对于人工髋、膝关节置换术后深静脉血栓的预防，阿司匹林也可发挥其“强大”的作用，但是对于使用阿司匹林的最佳剂量和疗程，还值得人们去深思和探讨。