胃间质瘤诊疗进展

海日古力·帕热哈提，古丽巴哈尔·司马义

（新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐）

0 引言

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一种最为常见的起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，约占胃肠道肿瘤的1%～2%[1]最常见于胃(50.0%～60.0%),和小肠(30.0%～35.0%)，少部分发生在结肠、直肠(5.0%)，很少见于食管(＜1.0%)[2]相对于其他消化道肿瘤，GIST较晚被人们所认识，于1983年由Mazur和Clark首次提出,这些年随着影像学及内镜技术的发展，胃间质瘤的诊疗得到了突破性的进展。

1 流行病学

人群发病率约为1/10万～2/10万，近年来发病率有上升趋势。各年龄段均可发生,罕见于儿童,男女发病率无显著差异。GIST流行病学调查多开展于西方国家，在美国，GIST的发病率约为10/百万，在荷兰、瑞士和西班牙，GIST的年发病率约为6.5-14.5/百万[3]。我国GIST的年发病率约为10-20/百万。在不同年龄层次的人群中，GIST好发于中老年人，大规模人口普查表明，GIST发病人群的中位年龄为66-69岁[4]。在30岁以下的人群中少见。

2 生物学行为

2.1 病理变化

胃间质瘤多好发胃体，贲门、胃底、胃窦较少见，胃角、幽门罕见，肿瘤直径最小1cm以内至最大20余cm不等，肿瘤生长方式与发生在胃壁层次有一定的关系[5]。小的胃间质瘤多位于粘膜肌层内，此种情况瘤体以向胃腔内生长多见。发生于固有肌层的胃间质瘤多表现为向胃腔内侧以及胃腔外双向生长；体积较大的胃间质瘤呈圆形或椭圆形，部分患者瘤体有分叶状改变向腔外生长也是较多见[6]。突出胃壁外的胃间质瘤多有明显蒂，瘤体边界清楚有包膜。病理大块切开可见灰白色改变，切面质地较细腻。如恶变的胃间质瘤切开可见出血、坏死组织，恶变程度与瘤体大小多相关，如切面呈鱼肉状改变，一般提示恶变，因此从瘤体大小及切面色泽可初步判断胃间质瘤有无恶变[7-8]。

因其组织形态与胃肠道平滑肌和神经源肿瘤相似，GIST最初被认为是起源于平滑肌或神经组织，近年来电镜及免疫组化技术的迅速发展，使胃肠道间质瘤的研究得到了突破性的进展，目前认为胃肠间质瘤是起源于胃肠肌肉的起搏细胞Cajal间质细胞，共认为由酪氨酸激酶受体KIT和/或血小板行生生长因子受体a(PDCFRA)突变所致，多考虑良性疾病，但因其具有干细胞特性，多向分化潜能，决定了胃间质瘤具有一定的潜在恶性生物学行为。

2.2 免疫组化与基因检测

目前研究发现胃间质瘤由梭形细胞以及上皮样细胞等组成，生物学行为在很大程度上取决于两种排列方式及细胞数量。多项研究表明胃间质瘤以梭形细胞为主，其中梭形细胞占 70%-80%左右，而上皮样细胞占 20%-30%左右，少数表现为两种细胞均等混合，因为细胞组成与梭形细胞极为相似，因此容易与人体其它脏器的平滑肌瘤或平滑肌肉瘤以及神经源性肿瘤相混淆，应注意鉴别。随着分子生物学研究的不断深入，越来越多的研究证实在胃间质瘤患者的组织中 CD117、CD34 、DOG-1的表达，具有很高的敏感性及特异性，具有较好的临床诊断参考价值,也是区别其他间叶组织来源肿瘤的重要标记物。

1998年，Hirota等人发现GIST肿瘤细胞能够持征性表达KIT蛋白(CD117）及其基因内存在c-kit基因的功能获得性突变[9]。2003年，Heinrich发现PDGFR a的突变在一部分没有c-kit基因突变的GIST的作用，它能够自行磷酸化，从而保持激活状态导致肿瘤发生[10]。研究表明，由TEME16A基因编码的蛋白质DOG1在GIST中的表达比KIT和PDGFR a更加弥漫和具有特异性[11]。DOG1在c-kit和PDGFR a突变阴性的标本中所表达的特异性更高，其特异性高出CD117达10%，且DOG1不在肥大细胞中表达，因而在实验过程中不容易出现假阳性。所以DOG1作为标记物诊断GIST更为准确。c-kit基因与PDGFR a基因突变在确诊GIST和判断靶向药物治疗的敏感性和判断预后方面有重要意义。基因检测在下列状况中有重要意义[12]：（1）拟行分子靶向治疗的初次诊断为复发性GIST和转移性GIST的患者；（2）拟行分子靶向药物作为预防性辅助治疗方式的中高度复发风险的GIST患者；（3）疑难病例：在诊断过程中遇到CD117和DOG1均为阴性的状况，应进一步检测c-kit/PDGFR a基因突变，此时若发现存在c-kit/PDGFR a基因突变亦可明确GIST诊断；（4）鉴别异时性和同时性多原发GIST；（5）鉴别a儿童GIST及家族性GIST、完全性或不完全性Camey三联症、NF1型GIST。根据GIST中c-kit/PDGFR a基因突变发生的规律，常规的检测点位应至少包括c-kit基因的第9、11、13、17外显子及PDGFR a基因第12和18外显子[13]。

3 临床表现

临床表现根据肿瘤大小及生长的部位差异较大，且缺乏特异性临床症状，当肿瘤体积＜2cm时多无症状，肿瘤＞5cm时因肿瘤压迫胃腔或周围脏器，黏膜表面破溃、穿孔而出现腹部不适、疼痛、腹部包块、上消化道出血、消化道梗阻、黑便等表现。约30%的患者没有症状或仅在体检及其他手术中发现。

4 胃间质瘤危险度分级标准

胃间质瘤的危险度评估需切除标本行组织病理学检查,根据肿瘤大小、分化类型、核分裂数及瘤周有无浸润和转移等因素进行分级，目前多采用美国国立卫生研究院提出间质瘤的“Fletcher分级"(又名NIH分级)（表1）。

表1 改良版NH危险度分级

5 胃间质瘤的检查手段

CT：CT平扫表现为胃腔变小，呈大小不一、类圆形的胃壁局部增厚或软组织肿物影，一部分肿块的形状不规则，其中少数密度不均，并可见钙化灶。增强扫描时肿瘤多呈中度均匀或不均匀强化，门脉期强化比动脉期明显，当瘤体中心坏死囊变区域较大时可出现厚壁囊肿样钙化。良性肿瘤提及多较小，各部位密度差异不大，界清，恶性肿瘤多体大，密度不均，小片坏死，有时可伴有肝、腹膜转移，但一般没有腹水[14]。

腹部超声：超声检查肿瘤分成囊性实型以及囊实型两种，囊性构造能够进行分割，肿瘤回声主要集中在中、低水平，超声经过肿瘤后带回十分饱满的血流信号。但超声检查所获得的关于肿瘤的特征不太完全和准确，且在确定肿瘤具体位置方面准确性较差。

X线钡餐：钡餐检查一般表现为胃粘膜展平，充盈缺损，以及对临近肠管的压追。局部粘膜撑开、展平、破坏，充盈缺损，溃疡形成，有的还可表现为胃腔狭窄，胃蠕动通常大致正常。X线领餐造影对腔内生长型间质瘤能较好地发现，但其造影表现与平滑肌瘤、平滑肌肉瘤较相似，单纯的领餐造影检查与之难鉴别，并且对于腔外生长型间质瘤难显示其与周围脏器的关系。

内镜：内镜技术的发展很大程度的提高了胃间质瘤的检出率，普通内镜下较小的瘤体多表现为黏膜的隆起，形状为半球形，界限比较清晰，肿物的表面光滑，色泽和周围的粘膜没有明显区别，少数患者可以发现有出血及糜烂，糜烂者多为浅表性。当瘤体直径较大时，大部分肿物向腔内突出,形状不规则，表面有凹陷性的溃疡形成，上面覆盖有脓苔，可以发现肿物周围的黏膜有局部的充血水肿，质地松脆，容易出血。

超声内镜：超声内镜在检查粘膜下肿瘤时准确性远高于其他检查手段，在超声内镜下，表现为胃壁肌层或黏膜层低回声团块，较小肿物多数内部回声均匀，肿物与周围正常组织界限比较清晰，有完整的包膜，血流信号较弱。通常潜在恶性度较低的胃间质瘤在超声内镜下表现为边缘规整，肿瘤直径一般小于3cm，内部回声均质。而肿瘤边缘不规则，内部存在囊性区说明恶性可能.当肿瘤直径＞4cm，边缘不规则，内部回声灶直径＞3mm,囊性区＞4mm均提示恶性胃间质的可能。可见不规则液化，可见包膜，同时可见明显的血流信号。

MRI：胃间质瘤的MRI表现复杂，肿瘤纤维表现为T1W1低信号，T2W1高信号，经过增强扫描后出现了十分显著的强化。当肿瘤的尺寸达到一定范围时，其出现出血或坏死的可能性大大提高，且一旦出现后就会产生内陷和间隙，并被液态或气态物质所充满，产生气液平。

6 胃间质瘤的鉴别诊断

胃间质瘤主要与胃平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、胃息肉等疾病鉴别，其他少见的疾病如胃神经鞘瘤、异位胰腺等。常规胃镜或超声内镜检查对鉴别有参考价值，但最终确诊需要做病理学免疫组化染色。

7 胃间质瘤的治疗

7.1 腹腔镜治疗

由于GIST对放化疗均不敏感，使完整的手术切除病变成为治疗GIST目前最有效的方法。手术应遵循的最主要的原则是：完整切除肿瘤，保证R0切除，避免肿瘤破裂。临床上一般要求距离肿瘤大于2cm进行切除，病理检查保证阴性切缘即达到R0切除。2018版中国专家共识提出的GIST手术原则主要包括：（1）完整切除肿瘤，保证切缘阴性，切缘阳性的情况推荐靶向治疗；（2）-般情况不需要常规清扫淋巴结；若发现肿大淋巴结，应考虑SDH缺陷型GIST，清扫肿大淋巴结；（3）操作仔细轻柔，保护肿瘤假性包膜的完整性，避免肿瘤的破裂；（4）完整切除的前提下，应尽量保留贲门、幽门的功能；（5）对于合适部位合适大小的GIST，在有经验的单位建议进行腹腔镜手术。在一项包含540例腹腔镜治疗GIST的研究中，术中及术后并发症发生率分别为6.8%和7.7%，其中 96%的病例达到 R0 切除[15]。

7.2 内镜下治疗

近年来内镜下诊治技术不断提升，其治疗间质瘤的成功案例陆续被报道，其中不乏较大病变被完整切除[16-17]。但目前尚未将内镜下治疗手段列入指南因其缺乏远期疗效的对比研究。目前内镜下治疗方式有：内镜下治疗方式包括内镜下圈套结扎术（EBL）、内镜下黏膜切除术（EMR）、内镜下黏膜剥离术（ESD）、内镜黏膜下挖除术（ESE）以及内镜下全层切除术（EFTR)等。目前针对GIST内镜下治疗方式的选择尚无共识。（1）内镜下圈套结扎术（EBL）主要针对较小（＜3cm）的腔内型病灶，缺点是术后无法行病理诊断，摘除不彻底以及迟发出血导致穿孔等并发症；（2）内镜下黏膜切除术（EMR）适用于瘤体应＜2cm的病灶，缺点与EBL相似；（3）内镜下黏膜剥离术（ESD）适用于腔内型、直径2-5cm、未侵及浆膜层、无周边浸润的间质瘤，其并发症发生率与腹腔镜手术接近，缺点是手术对技术要求较高，且风险较大，特殊部位的病灶操作困难；（4）内镜黏膜下挖除术（ESE）属于治疗GIST的新方法，已取得一定进展，但手术难度及术后风险较大；（5）内镜下全层切除术（EFTR)适用于向腔外生长且起源于固有肌层的GIST，缺点是操作难度大、手术风险高，人为的穿孔有不愈合可能。

7.3 内镜与腹腔镜联合治疗

内镜与腹腔镜联合术不但克服了单一腹腔镜对腔内型生长的小的胃间质瘤定位困难的问题，还具有可及时处理内镜术中穿孔、出血、观察肿瘤是否完整切除、闭合是否严密及闭合后是否有狭窄等优点[18]。在一定程度上不再受肿瘤大小的限制，该方法适用于胃底后壁接近食管贲门处的病灶的切除。

7.4 分子靶向治疗

随着医学界关于胃间质这一疾病研究的不断深入，针对这一疾病的药物研究有了新的突破，1999年-2000年伊马替尼(Imatinib)即格列卫的成功问世，第一次开启小分子标靶药物大门。这种名叫格列卫的药物对患者酪氨酸激酶受体具有明确的抑制作用，而且有高度选择性特点的，可以特异性抑制ABL蛋白表面的酪氨酸激酶、血小板衍生因子（PDGF）受体以及kit（干细胞因子受体），对kit基因阳性表达的胃间质瘤治疗效果是十分显著的[19]。所以以甲磺酸伊马替尼为代表的分子靶向药物治疗称为一种新的治疗方式，并且作为胃间质瘤的一种辅助治疗，占据着重要的地位[20]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSociety of medicaloneology, ESMO）最新发布的GIST治疗指南，都介绍了这一药品在辅助治疗中的使用。国内2006年国内多所医院参与的格列卫术后辅助治疗的多中心前瞻性临床试验的中期报告，其结论是：对于高度恶性倾向的胃肠道间质瘤在根治性切除后一月开始口服药物，治疗持续一年或更长，可以有效地降低患者术后复发率和转移率[21]。但是切除术后的辅助治疗应该维持多久，至今学术界尚未统一认识。但考虑到这种药物仅仅控制胃间质瘤肿瘤的生长，但不能有效的清除肿瘤细胞。所以，当患者在口服药物的同时，一定要定期评估甲磺酸伊马替尼对于自己疾病的实际疗效，如果没有可经证实的疗效，一定要及时停药来接受手术治疗，否则有可能丧失手术时机。