胎盘缺血性疾病早期筛查相关因素分析＊

李垚，周晓，杜善英

（1.江西省妇幼保健院产科，南昌330006；2.江西省黎川县人民医院妇产科，黎川344600）

胎盘缺血性疾病(IPD）是指妊娠期持续性的胎盘缺血综合征，包括子痫前期、胎盘早剥及胎儿宫内生长受限。IPD 是导致母儿围生期死亡的重要原因。 目前临床上对IPD 的治疗缺乏有效办法，原因之一在于干预方案一般在临床症状出现后进行，而此时胎盘病理改变已经形成、难以逆转，如能在胎盘病理改变早期进行诊断和干预， 则有希望改善妊娠结局。 因此，对IPD 进行早期筛查是防治的关键。

目前有学者使用D-II 聚体[1]、sEng、平均动脉压等指标对IPD 的进行早期预测， 但这些指标特异性均不高。 本实验拟从临床特征入手， 联合孕15-16 周时超声指标及血清学指标，建立IPD 的多参数筛查模型，并对其预测价值进行评估。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017 年5 月-2018 年5 月于江西省妇幼保健院产检的单胎孕妇416 例作为研究对象，孕妇年龄18-47 岁，平均年龄31 岁。 研究经医院伦理委员会批准，孕妇签署知情同意书后进入研究。排除标准：⑴染色体异常者；⑵不明原因流产者；⑶产前已诊断的内科合并症，如高血压、糖尿病、慢性肾炎、甲状腺疾病等。

1.2 诊断标准 子痫前期、胎盘早剥及胎儿宫内生长受限诊断标准参照第八版《妇产科学》。子痫前期[2]指妊娠20 周后首次出现血压≥140/90mmHg，伴24h 尿蛋白定量≥0.3g，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白( + ) 。 胎盘早剥[2]指妊娠20 周后正常位置的胎盘在胎儿娩出前， 部分或完全从子宫壁剥离。 胎儿生长受限[2]诊断标准为新生儿出生体重低于同孕龄正常体重的第10 百分位数。

1.3 方法 研究对象建立围产卡，记录年龄、孕前BMI、孕次、产次、是否吸烟、饮酒及既往妊娠IPD发生史等临床特征。所有孕妇于孕15-16 周时行B超检查， 采用美国Acuson128XP/10C 型彩色多普勒超声仪（探头频率3.5MHz）经腹行子宫动脉阻力指数（RI）检测，取3 个以上质量好、血流速度连续的多普勒波形，计算平均RI 值（检查双侧取平均值）。同时留取孕妇肘静脉血3ml，置于含EDTA 抗凝剂的试管，-80℃保存。 检测前1d，置4℃冰箱缓慢融化。 采用酶联免疫吸附法检测血清胎盘生长因子（PLGF）水平，操作步骤严格按试剂盒(武汉云克隆科技股份公司)说明书执行。 追踪患者妊娠结局， 排外失访、 胎儿畸形及出现其他妊娠合并症者，最终得到胎盘缺血性疾病43 例，纳入IPD 组，正常妊娠孕妇221 例，纳入对照组。

1.4 统计学分析 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。 连续变量采用平均数±标准差表示，分类变量用频数表示。 分类变量之间的比较采用卡方检验， 正态分布连续变量之间的比较采用t 检验，非正态分布连续变量之间的比较采用Wilcoxon秩和检验。 因实验数据可能受实验仪器、检测试剂及自身妊娠等多种因素的影响， 故将原始数据转换为正常妊娠组中位数的倍数(multiple of median，MoM)， 即以RI MoM、PLGF MoM 作为检验变量。RI MoM 和PLGF MoM 为非正态分布， 结果用M(p25，p75)表示。 采用Logistic 回归分析和受试者工作特征曲线(ROC) 评判各项指标单独或联合应用时的预测价值。 P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究队列中IPD 发生情况 所有研究对象中，共获得胎盘缺血性疾病43 例， 其中子痫前期27例，胎盘早剥3 例，胎儿生长受限8 例，子痫前期合并胎盘早剥2 例，子痫前期合并胎儿生长受限2例，子痫前期合并胎儿生长受限及胎盘早剥1 例，见表1。

2.2 IPD 组和对照组临床相关因素比较 IPD 组和对照组临床相关因素比较详见表2。 其中，两组孕妇在孕前BMI 及既往IPD 发生史方面存在差异（P<0.05），而在年龄、是否吸烟、饮酒、分娩次数方面差别不大（P>0.05）。

采用Logistic 回归分析计算临床特征中各项指标对IPD 的预测效能， 得出既往IPD 发生史对预测IPD 的发生具有较大意义，见表3。

2.3 IPD 组和对照组超声及血清学指标的比较 在本实验中，对照组RI 中位数为0.78，经转换得出对照组RI MoM 为1.00，25%、75%位数分别为0.82、1.18；IPD 组RI MoM 为1.15，25%、75%位数分别为1.00、1.39。 对照组PLGF 中位数为31.83pg/ml， 经转换得出对照组PLGF MoM 为1.00，25%、75%位数分别为0.72、1.23，IPD 组PLGF MoM 为0.91，25%、75%位数分别为0.60、1.13。 两组相比，RI MoM 和PLGF MoM 均存在差异（P<0.05）。

表1 研究队列中IPD 发生情况

表2 IPD 组和对照组临床特征比较[n(%)]

表3 各临床因素对IPD 的预测价值

表4 IPD 组和对照组超声及血清学指标的比较

2.4 3 种单项指标预测IPD 效能比较 临床危险因素、RI MoM 和PLGF MoM 单独预测IPD 时，ROC曲线下面积（AUC）分别为0.524、0.604 和0.697，见表4。 其中，FPR 为5%时，PLGF MoM 预测的灵敏度为23.33%，FPR 为10%时，PLGF MoM 灵敏度为32.58%，高于另外两者。

表5 临床危险因素、RI MoM、PLGF MoM 预测效能比较

2.5 3 者联合预测IPD 效能 将临床特征、RI MoM及PLGF MoM 联合预测IPD 时，Logistic 回归分析显示， 对预测存在显著意义的指标是孕前BMI 和既往IPD 发生史（P<0.05）。预测模型AUC 为0.812（95%CI，0.748-0.876），FPR 为5%时，灵敏度为30.22%，FPR10%时，灵敏度为43.24%。

3 讨论

胎盘是妊娠过程中的重要器官， 在整个妊娠过程中，营养、代谢、交换以及内分泌等都是通过胎盘完成。 母胎交互是妊娠特有现象，胎盘的异常将导致一系列影响母儿预后的疾病。 近年来，有学者提出胎盘缺血性疾病[3]的概念，包括子痫前期、胎盘早剥和FGR3 种疾病，它们具有相似的临床危险因素，前次妊娠出现其中任一种疾病时，再次妊娠发生3 种疾病中任何一种的风险明显增加，而且它们在胎盘组织病理及分子标记物方面亦存在颇多一致。 因此推测，这3 种疾病可能存在共同的病理生理学基础， 即妊娠早期子宫螺旋小动脉重铸障碍，胎盘滋养细胞侵袭能力下降，进而发生胎盘血供障碍， 胎盘表面滋养细胞过氧化应激反应激活[4]。 胎盘相关的疾病在母胎医学中的重要性越来越受到重视，国际上提出了早期预警、监测和预防的策略[5-7]。

国内外文献报道,初产妇、孕妇年龄小于18 岁或大于40 岁、吸烟、肥胖等是IPD 的临床危险因素[8]，但单独使用临床危险因素预测IPD 时效能不高，需要寻找更有效的筛查指标。

子宫动脉血流可以反应子宫的血流灌注情况。对于正常孕妇而言，子宫动脉血流阻力从孕10周开始逐渐降低以保证血液供应。 而IPD 患者滋养细胞侵袭能力减弱，螺旋动脉重铸不良，但仅限于蜕膜层，动脉肌层仍保持其肌纤维结构，使得子宫胎盘循环处于高阻力,从而导致子宫动脉阻力增高[9]。 妊娠期胎盘成形一般从孕11 周开始,至孕16周结束,在此时间段内测量子宫动脉阻力指数具有较大意义,对预测IPD 的发生有一定的价值[10]。

PLGF 最早于1991 年由Maglione 等从人的胎盘cDNA 文库中分离纯化而得。 PLGF 主要由合体滋养层细胞合成， 可与位于滋养层细胞和血管内皮细胞的络氨酸酶受体结合， 是一个对滋养层细胞功能有自分泌作用和对血管生长有旁分泌作用的蛋白[11]。 正常孕妇血清中PLGF 水平在孕5-15周时较低，孕15-26 周迅速增加，于孕28-30 周达到高峰。 PLGF 对滋养层细胞有独特的调节作用，能够促进新生血管生成。当胎盘形成缺陷时，PLGF水平显著降低，因此可用于评估胎盘功能不全。

本课题试图从临床危险因素入手， 联合超声指标及血清学指标，建议孕期IPD 的筛查模型。 根据孕期子宫动脉阻力及血清PLGF 浓度的变化特点， 本试验选择于孕15-16 周间采集孕妇超声及血清学指标。 在本研究中，临床危险因素、子宫动脉阻力指数及血清PLGF 浓度对预测胎盘缺血性疾病均存在一定意义，但预测效能均不高。 但将三者联合时，则可以显著提高诊断效能，且预测模型具有一定的准确性。 孕15-16 周筛查出高风险患者，对其进行管理，及时给与小剂量阿司匹林或肝素[11]，对于改善妊娠结局具有积极 的意义。 这一结果也与2013 年RCOG 的《FGR 管理指南》[12]中推荐的高危孕妇自孕12-16 周开始服用小剂量阿司匹林一致。

但本研究样本量有限， 为进一步验证该模型的筛查效能， 还需要更大样本的前瞻性及序贯研究。