地牡宁神口服液治疗儿童ADHD有效性、安全性

李宗磊 王文强， 吴为阁 钟训华 黄怡颖

注意缺陷多动障碍是儿童时期常见的一种神经精神疾病。主要表现注意缺陷、多动、冲动。易伴发学习困难、认知功能缺陷等一系列问题，严重威胁着儿童的身心健康。患病率较高，国内外儿童多动症总发病率约为6%～9%[1-4]；近年来随着环境、社会心理等诸多因素的影响，儿童ADHD发病率有增加的趋势，又因其病因未明，临床上未见特效疗法，多采用哌甲酯、托莫西汀作为一线用药，而这些药物易引起患儿食欲不振、恶心等不良反应，临床依从性差[5-6]。中医历史悠久，其将ADHD症状归于“失聪”、“躁动”等范畴[7]。自上世纪80年代以来，中医界通过探索，归纳了一系列治疗儿童ADHD的方法，逐渐凸显其独特优势，在此背景下进行地牡宁神口服液治疗儿童ADHD有效性、安全性研究，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

如表1所示，选取2014年3月—2018年9月我院诊治的患儿160例，其中16例被剔除，剔除率为10%；144例患者进入本次研究并随机分配入到研究组和对照组，两组各72例。在入组的144例儿童中，共有126例按本次设计方案完成为期24周的研究，其中研究组共计完成64例，64例纳入临床疗效分析；对照组完成62例，62例纳入临床疗效分析；研究组脱落8例，脱落率为11.1%，对照组脱落10例，脱落率为13.9%，两组在性别、年龄等基本资料比较中，差异均无统计学意义，具有可比性。本研究通过厦门市精神卫生中心医院伦理委员会审核，所有儿童的监护人都签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 入组标准符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fifth Edition，DSM-V）ADHD的诊断标准[8]。

1.2.2 中医证候标准 参照 《中药新药临床研究指导原则》《儿童多动症治疗学》中的有关标准拟定中医阴虚阳亢辨证标准。

1.2.3 排除标准 合并肝、肾等严重器质性疾病者；其他如精神分裂症等影响注意力的患者；对地牡宁神口服液、MPH过敏或出现其他严重不良反应者。

1.3 药物及用法

1.3.1 地牡宁神口服液（童奥特，生产厂家：烟台巨先药业有限公司生产，国药准字：B20020255，规格：10 mL×10支），10 mL/次，3次/天，总疗程24周。盐酸哌甲酯控释片（专注达，生产厂家：西安杨森制药有限公司，国药准字：J20120029，规格：18 mg）。初始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1，根据患儿病情和耐受程度逐步增加至0.8～1.0 mg·kg-1·d-1，总疗程24周[9]。

1.3.2 设计及分组 采用随机对照临床试验设计及随机数字表随机入组，分为研究组及对照组。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效指标 SNAP-IV评定量表[10]。评分标准：完全没有记为0分；有一点记为1分，还算不少记为2分，非常多见记为3分。于治疗前及治疗8周、16周及24周后对入组对象各评定1次。

中医证候（阴虚阳亢证）评定。主症包括：多动不宁，神思涣散，多言多语，性急易怒；次症包括：口干咽燥，手足心热，盗汗，失眠多梦，大便秘结，舌质红，少苔或无苔，脉细数。每个主症按分别记0，2，4，6分四级评分，每个次症按0，1，2，3四级评分；舌脉不计分。主症中多动不宁、神思涣散两项必备，同时具备次症中任意两项，结合舌脉，即可辨证成立。于治疗前及治疗8周、16周及24周后各评定1次。

1.4.2 安全性指标 在治疗前及治疗24周后对心电图、肝功能（alanine aminotransferase，ATL）、（aspartate aminotransferase，AST），肾功能（urea nitrogen，BUN）、（creatinine，Cr）等各检查一次。

1.4.3 疗效评定标准 治疗前后以SNAP-IV核心症状减分率作为临床疗效的评定标准。减分率为SNAP-IV治疗前得分减去治疗后得分除以治疗前得分的百分率；减分率≥40%为有效。

中医证候疗效评定标准：（1）临床治愈：中医证候基本消失， 中医证候积分较治疗前下降≥90%。（2）显效：中医证候积分较治疗前下降≥60%。（3）有效：中医证候积分较治疗前下降≥35%。（4）无效：中医证候积分较治疗前下降＜35%。

1.5 统计学方法

计量资料以（均数±标准差）表示，其经正态性检验后，对符合正态分布的资料用t检验或方差分析，非正态分布性资料进行Wilcoxon秩和检验；计数指标用频数和构成比进行统计描述，采用卡方检验或Fisher精确概率检验法进行比较。等级资料比较用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

2.1.1 两组各时间点SNAP-IV总分比较 两组在8周、16周、24周时间点SNAP-IV总分比较中，第8周对照组分值低于研究组（P＜0.05），而在16周、24周的随访测评时SNAP-IV总积分，研究组得分均低于对照组，但均无显著性差异（P＞0.05）。详见表2。

2.1.2 两组有效率的比较 按SNAP-IV核心症状评分按减分率≥40%为有效计算，研究组经治疗8周后、16周后、24周后有效率为分别为42.2%、67.2%、73.4%；对照组对应的有效率分别为61.3%、 66.1%、 71.0%。两组间各时点有效率的比较，治疗8周时研究组有效率低于对照组（P＜0.05），但在接下来的第16周、第24周两个时间点的随访中，研究组皆优于对照组，但差异均不显著（P＞0.05）。详见表3。

2.1.3 中医证候积分比较 治疗前两组中医证候总积分比较，无显著性差异（P＞0.05）。与治疗前比较，两组在第8周、16周及24周中医证候总积分均低于基线分，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前后各时点中医证候积分进行比较，如表4所示，在治疗8周后比较中，对照组中医证候得分低于研究组，但差异无统计学意义（P＞0.05），而在接下来的16周、24周的随访中研究组得分均低于对照组（P＜0.05）。

表1 一般资料比较

表2 两组各时间点SNAP¯IV总分比较（

表2 两组各时间点SNAP¯IV总分比较（

表3 两组临床疗效比较（治疗8周、16周、24周）[例（%）]

表4 两组中医证候总积分比较（

表4 两组中医证候总积分比较（

表5 两组儿童ADHD中医证候疗效比较 例（%）

表6 两组治疗前后部分生化指标比较（）

表6 两组治疗前后部分生化指标比较（）

表7 ECG变化情况比较

表8 不良反应发生情况[例（%）]

2.1.4 两组中医证候疗效比较 经治疗24周后，两组ADHD儿童中医证候疗效比较显示（表5），研究组控显率为43.7%，总有效率为78.1%；对照组控显率为21.0%，总有效率为64.5%。两组比较，地牡宁神口服液治疗中医证候疗效优于MPH（P＜0.05）。

2.2 安全性比较

2.2.1 两组治疗前后生化部分指标分析 本次研究观察白细胞计数（WBC）等指标，如表6、表7所示：两组治疗前后患者上述指标均无显著变化（P＞0.05）；血生化指标显示，两组治疗前后肝肾功能差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.2 两组治疗前后心电图检查情况分析 两组ADHD儿童在入组前心电图（ECG）检测均未有异常发现。如表7所示，经治疗24周后，对照组有1例患者出现心动过速，研究组未见阳性心电图发生。对照组心电图变异率为1.61%，经卡方检验χ2=2.156，P=0.142，差异不显著（P＞0.05）。

2.2.3 两组患者不良反应分析 两组均无严重不良反应发生，研究组共有2例出现不良反应，发生率为3.1%。对照组不良反应者18例，发生率为29%。两组不良反应发生率比较，如表8所示，除食欲下降（P=0.012，P＜0.05）差异显著外，其他诸如恶心呕吐（P=0.116，P＞0.05）、嗜睡（P=1.000，P＞0.05）、头晕（P=0.116，P＞0.05）、失眠（P=0.240，P＞0.05）、腹痛（P=0.492，P＞0.05）、易激惹（P=0.240，P＞0.05）不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

ADHD是儿童少年时期十分常见的神经性发育性疾病，对患儿本人、家庭乃至社会产生了深远的负面影响，受到整个医疗界的普遍关注；临床上多采用药物、行为管理、学校辅导等治疗方法。在药物治疗方面，常见的治疗药物有哌甲酯类、盐酸托莫西汀等药物。中枢兴奋MPH被作为治疗儿童ADHD的一线用药，在临床上被广泛应用[11]，但因其对ADHD儿童可产生诸如食欲减退、诱发抽动等不良反应，其临床应用受到限制，在此背景下，自上世纪八十年代以来，各医家开始在中医方面探索儿童ADHD安全、有效的治疗方法。中医治疗多从审病因明病机而论治、辨证分型而论治等方面分析归纳了一系列中医治疗儿童多动症的方法，在中医药探索儿童多动症治疗的道路上取得了重大进步。

古中医关于儿童ADHD没有专门记载，多将其可归为“躁动”“健忘”等范畴；各医家大多认为该病是精神、思维、情志之兼病，主要有先天禀赋不足，后天调养不当、情志失调等因素造成，认为病变在心、肝、脾、肾四脏，人的情志活动与内脏功能运化关系密切，因五脏精气作为物质基础，其功能的失调，人的情志活动必然受到影响；四脏中肝肾脏器功能与儿童ADHD发病更为密切。患儿因先天禀赋不足，肾精亏虚，脑髓失养，易出现注意力涣散、记忆力下降及认知功能受损； 肾精亏虚，肾阴不足，水不涵木，肝阳偏旺，则可出现多动、冲动、易怒等症候群。阴主静、阳主动，人体阴阳平衡，才能动静协调，而ADHD儿童因脏腑功能不足导致出现了阳非有余、真阴不足，阴平阳秘，阴阳失调，致使该病发生[12]。

地牡宁神口服液药正是在上述中医理论的基础上结合各医家临床经验研制而成，其组方包括熟地黄、枸杞子、龙骨（煅）、牡蛎（煅）、女贞子（酒制）、山茱萸（酒制）、五味子（酒制）、山药、知母、玄参、炙甘草共计11种中草药，按《内经》中的“君臣佐使”中医的组方原则，具有滋阴潜阳、宁神制动之功效。“君”，熟地黄，具有培补肝肾、填精充髓之功效；“臣”，包括山茱萸、五味子、枸杞子、女贞子、山药，具有养肝滋肾、固精敛汗，益精明目、补脾益阴的作用；“佐”，龙骨、牡蛎、玄参、知母，具有平肝潜阳、镇心安神，清润肺热、滋阴降火之功效；甘草作为“使”具有调和上述诸药的作用。

中医辨证中阴虚阳亢证包括：多动不宁、神思涣散、多言多语、性急易怒之主症群，口干咽燥、手足心热、盗汗、失眠多梦、大便秘结之次症群以及舌质红，少苔或无苔，脉细数等，此为舌/脉症候群[9]。地牡宁神口服液组方，是根据ADHD儿童发病的病因病机及属阴虚阳亢的证候症状拟定。本次研究也证实：地牡宁神口服液能明显改善ADHD儿童注意缺陷、多动冲动的核心症状，末次随访时中医症候有效率为78.1%。

哌甲酯控释片作为治疗ADHD的一线用药，其临床有效率一般在59.1%～85%，本研究显示MPH能明显且持续降低ADHD儿童的注意缺陷及多动冲动的核心症状，其8周、16周、24周的有效率分别为61.3%、 66.1%、 71.0%，与其他文献报道相近；与地牡宁神口服液组比较，在治疗第8周时MPH优于地牡宁神口服液，而在治疗第12周，第24周时两者不显著。MPH亦能持续而明显的改善ADHD儿童的中医疗效，其末次随访中医证候有效率为64.5%，明显低于地牡宁神口服液。

研究组和对照组治疗前后心电图、肝功能、肾功能等指标比较皆未出现明显变化。地牡宁神口服液组不良反应的总发生率为2例3.1%，主要为嗜睡；而MPH组不良反应总发生率为29.0%，最主要的是食欲下降（9.7%），本研究不良反应发生率低于朱舒虹等[13]报道的41.03%，可能受样本量等因素的影响。

综上所述，地牡宁神口服以其独特的组方，具有滋阴潜阳、宁神益智之功效，对中医辨证属于中阴虚阳亢证的ADHD儿童效果明显，且安全性方面优于哌甲酯控释片，没有严重不良事件发生，不良反应发生率低且表现轻微。