加速术后康复对腹腔镜胃癌根治术病人应激反应及营养状况的Meta分析

邓运国, 狄茂军，惠远见, 唐强

[1.锦州医科大学十堰市太和医院研究生培养基地，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属医院(十堰市太和医院)胃肠外科，湖北 十堰 442000]

胃癌是世界上发病率第四位的恶性肿瘤，也是第三大恶性肿瘤相关死亡原因[1]。目前胃癌主要采取以手术治疗为主的综合治疗，而加速术后康复(enhanced recovery after surgery，ERAS)与腹腔镜技术是胃癌外科治疗的发展方向。ERAS理念[2-3]旨在减少手术应激反应和器官功能障碍，具有术后恢复快、并发症少、住院时间短等特点，已广泛应用于各个外科领域。目前已有研究[4-5]ERAS应用于开腹和腹腔镜手术胃癌病人的临床疗效、免疫功能等方面的Meta分析；并且认为，与开放手术相比，ERAS应用于腹腔镜胃癌根治术病人的临床疗效优势并不明显。遂本文从应激反应及营养状况方面进行Meta分析，探讨ERAS对腹腔镜胃癌根治术病人的临床效果。

资料与方法

一、检索策略

检索中文数据库(CNKI、万方、维普)和外文数据库(PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase)有关ERAS对腹腔镜胃癌根治术病人应激反应及营养状况的临床随机对照研究(RCT)，语种为中英文，检索时间为近10年最新发表文章(2008年1月至2019年5月)，中文检索词有“快速康复外科”“加速康复外科”“胃癌”“胃肿瘤”“应激反应”“营养”，英文检索词有“enhance recovery after surgery”“fast-track surgery”“gastrectomy surgery”“laparoscope”“stress responses”“nutrition”。

二、文献纳入与排除标准

1.纳入标准 ①试验设计为临床RCT；②研究对象为胃镜活检下病理诊断为胃恶性肿瘤病人，一般资料齐全(性别、年龄、体质量指数、种族、肿瘤病理类型及原发部位)；③包含腹腔镜辅助胃癌根治术中运用ERAS与传统围手术期管理方式(对照组)的比较，研究指标中必须含有应激反应或营养等相关指标；④有完整的临床资料并提供相关研究数据，包括一般研究资料：性别、年龄、ERAS组与对照组的纳入例数、纳入研究男女例数、与研究相关指标等；⑤ERAS组必须有术前、术中、术后等相应ERAS理念措施并且相应措施大于10项。

2.排除标准 ①非RCT、病例对照研究、综述、个案报道、会议文献、动物研究；②比较组之间非同为ERAS对腹腔镜辅助胃癌根治术干预；③研究对象未明确是胃恶性肿瘤，或病理诊断为胃癌，但实行开放手术；④术前已发现肿瘤远处转移、严重基础疾病或进行过新辅助化疗；⑤高度相似的文献。

三、文献质量评价

文献质量的评价采用Cochrane Library评价RCT的改良版Jadad量表对每篇文献进行评分，评分≥4分纳入文献。

四、数据提取

由两名研究员对初步检索文献进行文献摘要阅读，对按纳入与排除标准获取的文献的全文进行精读后，记录数据主要包括：第一作者姓名、发表年限、文献类型、样本量、一般数据、文献质量及相关结局指标，包括血清白蛋白、前白蛋白(PAB)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、术后排气时间、术后下床时间及住院时间等并统计制表。

五、统计学分析

采用Review Manager(5.3版)统计软件进行Meta分析，计量资料采用均数差(MD)、加权均数差(WMD)为合并统计量。采用I2定量分析异质性，I2<50%认为统计学同质性好，采用固定效应模型进行分析；I2≥50%则认为纳入研究间不具统计学同质性，采用随机效应模型分析。所有统计量计算95%置信区间(confidence interval，CI)，P<0.05为差异有统计学意义。对无法合并的统计量仅做描述性分析。采用偏移风险图评估纳入文献偏移风险。用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

结 果

一、检索结果

初步检索出中文84篇，英文78篇，共162篇。根据纳入和排除标准剔除145篇文献；通过精读文献，剔除临床数据不全或重复发表文献2篇；纳入15篇RCT文献(中文12篇，英文3篇)。最终纳入855例病人，其中ERAS组425例，对照组430例。

二、纳入文献的一般数据及质量评价

纳入研究的15篇文献一般数据基本完善，文献质量评价采用改良版Jadad评分表评分，评分均≥4分，结果见表1。

三、纳入文献偏移风险评估

纳入研究的文献偏移风险基本为低风险或不明确风险(图1)，总体上无明显偏倚风险。

四、Meta分析结果

1.血清白蛋白水平比较 白蛋白术后第1天血清水平纳入7个研究[6-9,11,15-16]；白蛋白术后第4天血清水平纳入10个研究[6-7,9-13,15-16,18]；白蛋白术后第7天血清水平纳入10个研究[6-7,9-13,15-16,18]。各项研究的异质性较大，分别为I2=49%、I2=76%、I2=79%。术后第1天血清白蛋白水平各项研究采用固定效应模型，且差异有统计学意义[MD=0.73，95%CI(0.09，1.37)，P=0.02]，见表2。术后第4天血清白蛋白水平各项研究经过亚组分析和敏感性分析去除2个研究[13,16]后异质性I2=30%，明显减小(异质性可能与年龄、地域、基础疾病、采集血液标本时间差异等有关)，采用固定效应模型，差异有统计学意义[MD=2.43，95%CI(1.92，2.94)，P<0.000 1]，见表2。术后第7天血清白蛋白水平各项研究经过亚组分析和敏感性分析不能降低异质性，采用随机效应模型，差异有统计学意义[MD=3.85，95%CI(2.74,4.96)，P<0.000 1]，见表2。

2.血清前白蛋白水平比较 前白蛋白术后第1天血清水平纳入5个研究[6-7,9,15-16]；前白蛋白术后第4天血清水平纳入5个研究[6-7,9,15-16]；前白蛋白术后第7天血清水平纳入6个研究[6-7,9-10,15-16]。各项研究的异质性较大，分别为I2=34%、I2=78%、I2=81%。通过亚组分析和敏感性分析后，分别去除术后第4天、7天血清前白蛋白水平研究中的2篇[10, 16]、3篇[6, 10, 15]文献后，异质性(I2=0、I2=32%)明显降低，异质性来源可能与性别、年龄、地域、基础疾病、采集血液标本时间差异等有关。各项研究均采用固定效应模型，术后第1天前白蛋白血清水平差异不具有统计学意义[MD=0.7，95%CI(-3.08,4.47)，P=0.72)，见表2；术后第4、7天前白蛋白血清水平差异具有统计学意义，见表2。

表1 纳入文献的一般数据及质量评分

注：术后恢复指标含术后排气时间、术后下床时间和住院时间；“-”表示未说明纳入研究的男女人数；ALB.血清白蛋白, PAB.血清前白蛋白，CRP. C反应蛋白，IL-6.白细胞介素6

表2 森林图分析结果汇总表

注：F.固定效应模型；R.随机效应模型

3.CRP术后血清水平比较 术后第1天CRP血清水平纳入10个研究[6-9,11-12,14,18-20]；术后第4天CRP血清水平纳入10个研究[6-12,14,18, 20]；术后第7天CRP血清水平纳入7研究[6-7,9-12,18]。各项研究异质性明显(I2=95%、I2=98%、I2=82%)，经过亚组分析和敏感性分析不能降低异质性，采用随机效应模型，各研究差异均具有统计学意义[分别为：MD=-11.55，95%CI(-17.08，-6.02)，P<0.000 1；MD=-14.42，95%CI(-20.72,-8.12)，P<0.000 1；MD=-15.88，95%CI(-21.66,-10.11)，P<0.000 1]，见表2。

4.IL-6术后血清水平比较 IL-6术后第1天血清水平纳入7个研究[6,8-9,12,17,19-20];IL-6术后第4天血清水平纳入9篇[6-10,12,14,17,20]；IL-6术后第7天血清水平纳入4研究[6,10,12,17]。各项研究异质性明显，分别为I2=98%、I2=98%、I2=99%，经过亚组分析和敏感性分析不能降低异质性，采用随机效应模型，各研究差异均具有统计学意义[分别为：MD=-33.21，95%CI(-48.87,-17.55)，P<0.000 1；MD=-21.03，95%CI(-29.55,-12.53)，P<0.000 1；MD=-30.33，95%CI(-48.95,-11.7)，P<0.001]，见表2。

5.术后恢复比较 术后排气时间纳入9个研究[6,8-13,19-20]；术后下床时间纳入4个研究[8,11-12,20]；术后住院时间纳入9个研究[8-13,18-20]。各项研究异质性较大，分别为I2=98%、I2=84%、I2=91%。术后排气时间不能通过敏感性分析及亚组分析排除异质性，遂采用随机效应模型，差异有统计学意义[MD=-0.93，95%CI(-1.27,-0.59)，P<0.000 1]，见表2。术后下床时间及术后住院时间异质性较大，受病人合并疾病、年龄、性别，特别是外科医生主观理念影响较大，异质性无法降低，采用描述性分析。研究发现全部报道的文献ERAS组的术后下床活时间、住院时间均较对照组短，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

五、发表偏倚

术后第1天血清前白蛋白水平纳入研究的文献散点，基本分布在倒置的漏斗内(图2)，总体上无显著发表偏倚。

讨 论

ERAS核心是减少手术应激反应及器官功能障碍，同时并发症发生率不升高。随着腹腔镜技术在各大医疗中心广泛开展，实践表明腹腔镜胃癌根治术能明显减少手术创伤，但避免不了应激反应。Scott等[21-22]从术后生理变化角度研究ERAS，认为应激反应是手术创伤后，触发多种神经内分泌激素释放、细胞因子的上调、免疫系统激活，从而产全身炎症反应和下丘脑-垂体-肾上腺交感神经兴奋，最终导致机体胰岛素抵抗、过量的儿茶酚胺释放、过度炎性反应、高分解代谢等。在中国，大多数胃癌病人就诊时已为进展期胃癌，而晚期肿瘤恶液质、围手术期准备的各项操作、手术创伤、伤口疼痛等均会产生应激反应，这是外科医生考虑围手术期的主要问题。手术创伤、伤口愈合、术中出血营养流失、术后短期禁食等都需消耗营养物质。而ERAS正是基于无痛、无应激、无风险理念维持机体生理功能平衡，努力降低应激反应、改善各器官功能障碍、提高病人营养状况，从而促进病人术后康复。

Mari等[23-24]研究报道术后应激程度与CRP、IL-6呈正相关，遂本研究选取CRP、IL-6为观察指标，反映围手术期应激反应程度。本Meta分析合并结果显示ERAS组与对照组CRP、IL-6术后水平均较术前升高，但ERAS组较对照组早期升高幅度小，后期下降较快，且差异具有统计学意义(P<0.05)。纳入研究的异质性较高，主要原因可能是不同人群对手术应激反应程度不同，包含因素有性别、年龄、地域、合并疾病、人种、采集血液标本时间差异等。从整体来看，ERAS组较对照组能降应激反应程度，可能ERAS的多项围手术期处理措施是其主要原因，例如:①术前宣教，减轻病人紧张、焦虑、恐惧等情绪，降低心理应激[25]；②术前口服碳水化合物、不常规机械灌肠，可降低病人术前饥饿、焦虑、脱水、内环境紊乱等引发的生理应激[26]；③术中机体保温，防止过多热量散失有利于降低应激反应[27]；④术中采用胸段硬膜外阻滞联合全身麻醉及术后多模式镇痛等能降低交感神经兴奋引发的应激反应[22]。肠道是人体重要吸收营养及免疫器官，而ERAS组较对照组能明显降低围手术期应激反应，对维持机体内环境稳定、保护器官功能等具有重要作用，从而促进病人术后康复。

白蛋白、前白蛋白主要由肝脏合成分泌，反映全身蛋白质代谢状况。围手术期中，胃癌病人恶性肿瘤消耗倾向、术前营养不良、术后短期禁食等因素均能对病人营养状况产生影响。已有相关研究[28-29]采用内脏蛋白血清水平从微观上反应病人围手术期动态营养状况，且选取白蛋白、前白蛋白等血浆指标能及时反映代谢应激程度，并取得较好效果。本Meta分析结果显示术前各研究血清白蛋白、前白蛋白水平差异均无统计学意义，遂未采用合并分析。但ERAS组和对照组术后第1天、4天、7天白蛋白及前白蛋白水平均较术前降低，ERAS组降低水平较对照组小且差异具有统计学意义(P<0.05)[除外前白蛋白术后第1天差异无统计学意义(P=0.72)，可能原因是样本量过少]。这说明ERAS组相关措施能改善胃癌病人术后营养状况。具体原因可能有：①术前口服碳水化合物，降低术后胰岛素抵抗，并缓解术前病人因焦虑、口渴、饥饿感产生应激反应[30]；②术前不常规机械灌肠，防止内环境紊乱，有利于术后胃肠道功能恢复[26]；③早期进食能保护肠道黏膜屏障，防止因肠道菌群紊乱而致内毒素移位，降低术后肠源性感染风险[31]；④术中采用胸段硬膜外阻滞联合全身麻醉、术后多模式镇痛，有效阻断交感神经介导应激反应，降低分解代谢，促进肠道功能恢复[22]。改善病人营养状况，能促进病人术中各种创伤的修复，补充术中失血造成的营养流失，促进身体机能修复，加速病人康复。

本研究中术后排气时间，ERAS组较对照组明显减小(P<0.05)。描述性分析术后下床时间及住院时间，ERAS组较对照组时间均缩短(P<0.05)。ERAS相关优化措施降低病人围手术期应激反应、改善营养状况，进而促进肠道功能恢复，有利病人早期进食，二者互为因果加速康复，缩短术后下床活动时间及术后住院时间。

综上所述，ERAS应用于腹腔镜胃癌根治术，能显著降低围手术期应激反应，改善病人微观上营养状况，从而促进术后康复。值得在临床实践推广。