甲状旁腺功能亢进症致多发棕色瘤诊治经验探讨

徐健 王文志 杨定焯 王露

四川大学华西第四医院骨质疏松科，四川 成都 610041

棕色瘤(brown tumor)是一种发生于原发性或继发性甲状旁腺功能亢进症的良性局灶性骨骼损伤，原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)所致棕色瘤多单骨受累，文献报道仅1.5%～1.7%可多发于全身各个部位[1]，其中，PHPT合并脊柱棕色瘤更为罕见，文献中仅有19例报道[2]。本文就一例多发椎体、骶尾部骨质破坏病例进行报道。

1 病例介绍

女性，60岁，因“腰背腿痛1年半，加重1月”于2018年10月8日入我院骨质疏松科。入院前1年半，病员无诱因出现腰背腿痛明显在外院住院治疗，查体：脊柱无畸形，胸腰骶部压痛，右臀部、右下肢后外侧压痛，肌力正常，无病理征。辅助检查：骨密度示L1-L4为0.662 g/cm2，T值为-3.8；颈为0.612 g/cm2，T值为-2.6。血骨特异性碱性磷酸酶B-ALP为 35.9 ug/L，Ⅰ型胶原羧基末端肽为0.149 ng/mL，25-羟基维生素D为36.27 nmol/L，尿隐血(+)。尿酸为423 μmol/L，血钙为2.92 mmol/L，血磷为 0.45 mmol/L。予理疗、抗骨质疏松和镇痛治疗，症状稍减轻出院。入院前8个月病员因上述症状加重再次在该院门诊就诊。查血常规、血沉、蛋白电泳、免疫固定电泳、尿轻链、TNF-α均正常。B-ALP为13.03 μg/L，ALP为 77 IU/L，血钙为3.01 mmol/L，血磷为 0.43 mmol/L。PTH为21.98 pmol/L，CA19-9为32.25 μ/mL(<22 μ/mL)，CA 12-5为37.87 μ/mL。

胸椎MRI增强扫描示胸椎多发强化结节，转移瘤？见图1[1]。

图1 胸椎MRI增强扫描Fig.1 Enhanced thoracic spine MRI scanning

全身骨显像示：(1)胸腰部分椎体代谢增高灶，结节影像学检查多系退行性变，部分合并压缩性骨折。(2)右侧骶髂关节区及右侧髋臼骨代谢增高灶。(3)左侧颞顶区及左侧第6肋前段骨代谢增高灶，倾向良性。(4)全身其余骨骼未见异常。见图2。

图2 全身骨显像Fig.2 The whole body bone image

PET/CT示：①全身多发骨质破坏、左侧胸骨旁淋巴结及T10椎体左旁软组织影糖代谢增高，多系恶性肿瘤。②双肺多发支气管扩张伴慢性感染；双肺小结节均考虑炎性。③左侧局部肋胸膜增厚。④胆总管增粗。

2018年4月24日，骶尾部占位穿刺活检及免疫组化示：查见少许富于巨细胞的病变，免疫组化染色：PCK(-)、S100(-)、p63(个别细胞+)、SMA(-)、CD68(KP-1)(+)。鉴别诊断主要考虑：棕色瘤、骨巨细胞瘤、巨细胞肉芽肿。结合临床(甲状旁腺素异常升高，骨质疏松，多发骨损害等)及影像学资料，首先考虑甲状旁腺功能亢进症所致“棕色瘤”。见图3。

图3 骶尾部CT平扫Fig.3 CT plain scan of the sacrococcygeal region

入院前5个月在本市医院住院。查血钙2.95～3.07 mmol/L，血磷 0.41 mmol/L，PTH 125.8～143.9 pg/mL，AKP 235 U/L，CA125 223 μ/mL，尿常规和尿钙正常。甲状旁腺彩超示：右下甲状旁腺及左上甲状旁腺区域弱回声，考虑增生性改变。颈部CT平扫+增强示：考虑左侧下甲状旁腺肿瘤性病变的可能性大。于2018年5月21日在全麻下行甲状旁腺肿瘤切除术。术后病检：左上甲状旁腺冻后石蜡：甲状旁腺结节增生。术后予补液、抑酸、抗炎、补钙、祛痰、胃肠营养、营养神经、微波及对症治疗，骨痛有所减轻。复查PTH 17.2 pg/mL，血钙2.11 mmol/L，血磷 1.57 mmol/L，予以出院。

入院前1个月，病员骨痛再次加重门诊收入我院治疗，查体：痛苦貌，被动体位，心肺腹(-)。脊柱胸腰段棘突压痛和叩痛，脊柱活动度受限，双髋活动痛，4字实验(+)。神经系统(-)。查血PTH：13.64 pmol/L，血钙2.46 mmol/L，Ⅰ型胶原羧基末端肽0.209 ng/mL，25-羟基维生素D 36.57 nmol/L，胸部CT：双肺多发结节影，性质：转移瘤待排。双肺慢支炎、肺气肿征象。双肺多发支气管扩张伴感染。右肺中叶及左肺下叶片影，考虑感染，合并其他待排。左侧胸腔少量积液，左侧胸膜增厚。胸椎CT：T6、10、11椎体骨质破坏，T3椎体压缩性骨折，T3骨质破坏伴软组织肿块影，致椎管狭窄及T3/4双侧椎间孔狭窄，考虑转移瘤？胸椎骨质疏松，退行性变。腰椎CT：(1)腰椎退行改变，骨质疏松。(2)L3-L4椎间盘膨出，L4- L5、L5-S1椎间盘向后突出，相应层面硬脊膜稍受压。(3)L2椎体右侧份、左侧髂骨骨质密度不均匀，与6月25日旧片对比变化不明显。予醋酸钙、阿法骨化醇、依降钙素、骨瓜提取物等抗骨质疏松治疗，效果欠佳，请骨科会诊后因手术安全性及疗效预估不考虑手术，后予唑来膦酸治疗，患者疼痛发作频率及程度有明显减轻，VAS评分由9分降至5分。复查血PTH：11.78 pmol/L，血钙2.34 mmol/L，Ⅰ型胶原羧基末端肽0.237 ng/mL，25-羟基维生素D 48.37 nmol/L，骨密度示L1-L4为0.683 g/cm2，T值为-3.5；颈为0.658 g/cm2，T值为-2.5，病情好转出院，嘱监测血钙、血磷、骨代谢标志物、骨密度，门诊随访。

2 讨论

棕色瘤，又名破骨细胞瘤，是继发性于甲状旁腺功能亢进的一种原发性纤维性骨病[3]。棕色瘤在全身骨骼系统中均可发现，最常见于上颌骨、下颌骨，也见于颅骨、锁骨、肋骨、肱骨、脊柱、胫骨[4-8]。其中脊柱棕色瘤罕见，但可作为原发性甲状旁腺功能亢进的临床首发症状[9-13]，但多发者则极为罕见。

原发性甲状旁腺功能亢进并发棕色瘤起病隐匿，临床上常易误诊为骨转移瘤或骨巨细胞瘤，20世纪90年代报道的误诊率高达40%～80%[14]。甲状旁腺激素分泌过多，刺激破骨细胞生长，促进骨吸收，使骨钙进入血液和体液，出现高血钙及尿钙，并导致局部反应性纤维结缔组织增生，继发黏液变性和出血形成棕色瘤。其临床表现为骨痛，血尿钙升高，血磷降低。在本例患者中，患者骨痛，血钙升高，血碱性磷酸酶升高(35.9 μg/L)，血钙升高(2.92 mmol/L)，应警惕PHPT、MRI、PET/CT提示多发肿瘤骨转移时，也应注意鉴别多发棕色瘤，该患者未发现原发灶，骶尾部活检也提示棕色瘤，患者病程1年余后，骨质破坏并无恶化进展，也证实胸椎多发破坏并非恶性肿瘤骨转移所致。患者行甲状旁腺切除术病检提示甲状旁腺增生。

甲状旁腺功能亢进(hyperathyroidism，HPT)继发棕色瘤早期可仅通过治疗HPT，棕色瘤可自行消退，应首选保守治疗[15-16]。后期则需要手术治疗棕色瘤，脊柱棕色瘤手术治疗方式包括局部切除、扩大切除和融合手术、减压手术等，但该患者棕色瘤位于胸椎，并且为多发，无相关手术治疗文献报告[17]，本院骨科会诊后也考虑手术风险大及疗效难以预测，不建议手术治疗。在内科予以钙剂、活性维生素D、降钙素治疗后，患者临床症状缓解不明显，且自诉使用降钙素后疼痛加重趋势。后使用唑来膦酸4 mg静脉滴注后，患者第二日感疼痛次数减少，疼痛程度有所减轻。

使用唑来膦酸治疗棕色瘤临床报告少见，仅有预防术后骨饥饿综合症的报道[18]。唑来膦酸是一种第三代含氮双膦酸盐抗骨质疏松药物，与骨表面具有较强的结合力，通过减少破骨细胞的合成和数量来抑制破骨过程，增加骨密度，恢复骨骼吸收分解和填充替代之间的平衡关系[19-20]。棕色瘤为局限性囊性骨破坏，理论上唑来膦酸能达到修复骨破坏，减轻骨痛，预防病理性骨折，达到治疗棕色瘤的作用。

综上所述，在临床工作中，骨痛或骨质疏松患者合并高血钙、低血磷应注意鉴别甲状旁腺功能亢进继发骨质疏松，在此类患者中如影像学检查提示骨转移瘤或骨巨细胞时，应高度警惕病变为棕色瘤的可能，治疗上唑来膦酸可以考虑使用，尚需更多实验和临床数据论证。