补肾活血法治疗绝经后骨质疏松症的Meta分析

陈泰弘 李荣

1．广州中医药大学第一临床医学院，广东广州510405

2．广州中医药大学第一附属医院心血管内科，广东广州510405

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是和女性衰老相关的疾病，女性卵巢衰竭或雌激素缺乏，由此产生的骨量下降，骨代谢失去平衡，骨微结构改变，导致骨矿物质密度降低，临床骨折发生率上升，并常随之出现骨骼疼痛、变形等症状的代谢性疾病，严重影响绝经后女性的健康和生活质量［1］。目前，PMOP尚无特效疗法，大多数的对症治疗方法并不能从根本上改善PMOP。中医药治疗PMOP具有一定的特色与优势，为此，采用Meta分析方法系统评价补益肝肾方治疗PMOP的临床疗效，分析补益肝肾方的治疗优势，为临床的实践提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究类型为已发表的国内外随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，既涉及 PMOP 又涉及补益肝肾方的研究，语种为中文和英文，研究区域不限。

1.1.1 研究对象:①符合绝经后骨质疏松症的临床诊断标准;②绝经时间1年以上;③年龄50～75岁;④中医的诊断标准以《中医病证诊疗标准》［32］中骨痿病中肝肾阴虚证的诊断治疗标准为依据，主要症状是腰背痛、骨痛、烘热汗出、少寐多梦;⑤临床RCT。

1.1.2 干预措施试验组:口服补益肝肾中药复方(汤剂、丸剂、散剂、中成药等);对照组:治疗的方案没有进行限定，可以是西药或中成药，容许两组患者同时使用抗PMOP的基础治疗。

1.1.3 观察指标:①临床疗效:以补益肝肾方治疗后相应指标优于治疗前，显示为显效、有效或相关指标恢复正常值为痊愈，显效与痊愈数的总数合计为阳性结果;②视觉模拟疼痛(visual analogue score，VAS)评分;③骨代谢指标:包括腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清钙离子(calcium serum，SCa)、雌二醇(estradiol，E2)、血清骨钙素(bone gla protein，BGP)。

1.1.4 排除标准:①动物实验;②非RCT;③试验组干预措施不属于补益肝肾方;④患者未确诊为PMOP的研究;⑤PMOP以外的继发性骨质疏松症和骨疾病;⑥进行过激素治疗的患者;⑦病例报告、医疗经验、阅读报告、复习文献、会议摘要等。

1.2 检索策略

计算机精确检索数据库包括CNKI、万方数据库、VIP、Medline、PubMed、Web of Science，同时回顾性研究了补益肝肾方治疗PMOP的文献资料。中文检索词为补肾活血、补肾活血法、绝经后骨质疏松症、PMOP;英文检索题名或关键词:Chinese medicine compound、Postmenopausalosteoporosis、PMOP。通过OR、AND及NOT等连接词建立逻辑检索式。检索时间截至2018年5月。

1.3 文献筛选

对补益肝肾方治疗PMOP的相关文献进行初步检索，对不符合纳入标准的文献进行筛除。对文献摘要和全文进行阅读，根据纳入和排除标准对文献进行二次筛选，并决定是否纳入本次研究。在文献筛选和去重复之后，首先对文献标题和摘要进行阅读，对于符合纳入标准的文献进行全文的阅读并确定是否将其纳入。数据提取包括作者身份、出版时间、诊断标准、病例的数量、研究的设计类型和质量评估关键因素、干预措施和方法、结局指标、研究结果、治疗持续时间和随访。

1.4 资料提取与质量评价

首先，在筛选符合标准的文献后，对相关指标进行分类并汇总，制作数据提取表。本研究采用的改良Jadad评分量表内容包括:随机序列的产生(0～2分)、随机隐藏(0～2分)、是否使用盲法(0～2分)、是否有撤出与退出(0～1分)4个方面。累计总分为7分，0～3分归为低质量研究，4～7分归为高质量研究。

1.5 统计学方法

Meta分析使用国际 Cochrane协作组提供的Rev Man 5.3统计软件进行操作。无效或未恢复为阴性结果，有效研究样本为阳性。二分类变量使用比值比(OR)及其95%置信区间(95%CI)表达。计数资料采取相对危险比(RR)及其95%CI作为疗效分析统计量。计量资料采用均数差(MD)及其95%CI;卡方检验被用来分析研究结果数据间的异质性，当P＞0.05且I2＜57%时，认为具有同质性，应用固定效应模型。当P≤0.05和/或I2≥57%时，首先分析异质性的原因，尽可能使用亚组分析进行处理。Meta分析的检验水准为P=0.05，并绘制漏斗图。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

初检出1 033篇文献，去除重复后排除392篇文献;阅读文题及摘要后，排除293篇文献;剩余348篇文献进一步阅读全文，排除非随机对照试验、疾病诊断不明确，以及干预措施中无补益肝肾方329篇后，最终纳入19个研究，包含期刊文献 9篇［2－10］，学位论文 10 篇［11－20］，均为中文文献，共计1 480例患者(试验组764例，对照组716例)。其中17 项研究［2－11，13－16，18－20］佐以西药，共涉及患者1 320例，年龄为50～70岁;余均为补益肝肾中药复方治疗PMOP。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程Fig．1 The flow chart of literature retrieval

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。所有纳入的19个研究，除 2项研究［10，14］为 3组设计，其余均为 2组，3组设计的研究治疗组分别纳入补益肝肾方组和补益肝肾方+西药组。每组样本量在25～70例波动，均为PMOP患者;诊断标准主要参考《中药新药临床研究指导原则》和《中国人原发性骨质疏松症诊断标准》的各个版本。患者的平均年龄波动在50～75岁。对照组为西药及非补益肝肾复方，治疗组分别为补益肝肾方、补益肝肾方结合西药;治疗的疗程波动在3～12个月;评价指标有临床疗效、腰椎骨密度、疼痛积分、血清血钙、雌二醇、血清骨钙素、碱性磷酸酶等。

2.3 方法学质量评价结果

纳入研究文献的方法学质量评估如图2所示。①随机方法:8项研究只提到随机化，10项研究提到使用随机数字表生成随机序列，2项研究使用顺序就诊排序;②方案隐藏:除了3项提到使用不透光信封或计算机程序隐藏分配的研究之外，其余所有研究都没有提到分配隐藏;③所有的研究都没有提到盲法。经Jadad量表评价，纳入研究中有2项Jadad评分为5分，3项Jadad评分为4分，属高质量研究，其他均为1～2分归于低质量文献。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效:16项研究报道了临床疗效［4－5，7－20］，共 1218 例患者，各研究间差异无统计学异质性(P＞0.05，I2=18%)，采用固定效应模型分析，详见图 3。结果显示，OR=3.84，95%CI(2.81，5.23)，P＜0.01，提示补益肝肾方组在临床疗效方面疗效可能优于西药组;其中单纯补益肝肾方组与西药组对比，结果显示，OR=2.47，95%CI(1.35，4.50)，P=0.003，提示单纯补益肝肾方组在临床疗效方面疗效可能优于西药组。补益肝肾方配合西药组与西药组对比，结果显示，OR=4.47，95%CI(3.09，6.44)，P＜0.01，提示补益肝肾方配合西药组在临床疗效方面疗效可能优于西药组。

2.4.2 疼痛视觉评分:共有 5 项研究［2，5，11，13，16］报道了疼痛视觉评分，共纳入360例患者，各研究间有统计学异质性(P＜0.01，I2=97%)，采用随机效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，两组患者疼痛视觉评分比较，差异有统计学意义［MD=－0.92，95%CI(－1.03，－0.82)，P＜0.01］，提示单纯补益肝肾方组在减轻疼痛方面疗效可能优于西药组。

2.4.3 腰椎骨密度:17 项研究［2－12，14－17，19－20］对腰椎骨密度进行了报道，共纳入1358例患者，各研究间有统计学异质性(P＜0.01，I2=98%)，采用随机效应模型分析，详见图5。结果显示，MD=0.12，95%CI(0.07，0.17)，P＜0.01，提示补益肝肾方组在腰椎骨密度方面疗效可能优于西药组;其中单纯补益肝肾方组与西药组对比，结果显示，MD=0.20，95%CI(－0.16，0.56)，P=0.28，提示补益肝肾方组在腰椎骨密度方面疗效可能与西药组相当。补益肝肾方配合西药组与西药组对比，结果显示，MD=0.10，95%CI(0.06，0.15)，P＜0.01，提示补益肝肾方配合西药组在腰椎骨密度方面疗效可能优于西药组。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involving cases

图2 纳入研究的偏倚风险总结Fig．2 Summary of the bias risk in the study

图3 纳入研究的临床疗效Fig．3 Clinical efficacy in the study

图4 纳入研究的疼痛视觉评分Fig．4 Pain scores in the study

2.4.4 雌二醇水平:10 项研究［3，5－6，10，12－13，15－16，18，20］对雌二醇水平进行了报道，共纳入788例患者，各研究间有统计学异质性(P＜0.01，I2=98%)，采用随机效应模型分析，详见图6。结果显示，MD=7.20，95%CI(2.82，11.58)，P=0.001，提示补益肝肾方组在雌二醇水平方面疗效可能优于西药组;其中单纯补益肝肾方组与西药组对比，结果显示，MD=9.53，95%CI(－2.71，21.78)，P=0.13，提示补益肝肾方组在雌二醇水平方面疗效可能与西药组相当。补益肝肾方配合西药组与西药组对比，结果显示，MD=6.57，95%CI(1.92，11.23)，P=0.006，提示补益肝肾方配合西药组在雌二醇水平方面疗效可能优于西药组。

2.4.5 骨钙素水平:5 项研究［6，8－10，12］对骨钙素水平进行了报道，共纳入555例患者，各研究间有统计学异质性(P＜0.01，I2=86%)，采用随机效应模型分析，详见图7。结果显示，MD=1.86，95%CI(1.11，2.61)，P＜0.01，提示补益肝肾方组在骨钙素水平方面疗效可能优于西药组;其中单纯补益肝肾方组与西药组对比，结果显示，MD=3.49，95%CI(2.04，4.93)，P＜0.01，提示补益肝肾方组在骨钙素水平方面疗效可能优于西药组。补益肝肾方配合西药组与西药组对比，结果显示，MD=1.51，95%CI(0.77，2.24)，P＜0.01，提示补益肝肾方配合西药组在骨钙素水平方面疗效可能优于西药组。

图5 纳入研究的腰椎BMDFig．5 Bone mineral density of the lumbar vertebrae in the study

图6 纳入研究的雌二醇Fig．6 The estradiol in the study

2.4.6 碱性磷酸酶水平:7 项研究［5，9，12－13，16，18－19］对碱性磷酸酶水平进行了报道，共纳入561例患者，各研究间有统计学异质性(P＜0.01，I2=97%)，采用随机效应模型分析，详见图 8。结果显示，MD=－7.78，95%CI(－17.00，1.43)，P=0.10，提示补益肝肾方组在碱性磷酸酶水平方面，疗效可能与西药组相当;其中单纯补益肝肾方组与西药组对比，结果显示，MD=0.80，95%CI(－1.63，3.23)，P=0.52，提示补益肝肾方组在碱性磷酸酶水平方面，疗效可能与西药组相当。补益肝肾方配合西药组与西药组对比，结果显示，MD=－9.26，95%CI(－19.99，1.48)，P=0.09，提示补益肝肾方配合西药组在碱性磷酸酶水平方面疗效可能与西药组相当。

图7 纳入研究的骨钙素Fig．7 Bone Gla protein in the study

图8 纳入研究的碱性磷酸酶Fig．8 Alkaline phosphatase in the study

图9 纳入研究的血清钙Fig．9 Serum calcium in the study

2.4.7 血清钙水平:共有 5 项研究［5，9，11，19－20］报道了血清钙水平，共纳入382例患者，各研究间有统计学异质性(P=0.001，I2=78%)，采用随机效应模型分析，详见图9。Meta分析结果显示，两组患者血清钙水平比较，差异无统计学意义［MD=0.07，95%CI(－0.05，0.19)，P=0.23］，提示单纯补益肝肾方组在血清钙水平方面疗效可能与西药组相当。

2.4.8 发表偏倚分析:以 OR为横坐标，SE(log［OR］)为纵坐标，对主要结局指标临床疗效进行发表偏倚分析，详见图10。由图10可知，文献分布大致呈正锥形分布，左右分布对称性稍有欠佳，提示有一定的发表偏倚。这可能与不同评分文献数量分布及文献质量以低质量文献为主等因素有关。

图10 纳入研究发表偏倚漏斗图Fig．10 Publication bias in the study

3 讨论

PMOP病名在中医古代文献中没有出现，可归于中医“骨痿”“骨痹”“骨枯”范畴。中医认为肾主骨生髓，髓能养骨，肾精的衰少是绝经后骨质疏松症的根本。《素问解精微论》曰:“髓者骨之充也。”髓能使肾骼强壮、生长，因此，肾功能的健全关系骨的生长发育及修复。《素问痿论》曰:“肾枯而髓减，发为骨痿。”肾虚是影响骨代谢失衡骨质减少的关键，故采用补肾法防治骨痿［22］。中医学理论亦认为“肝主筋，主藏血”，肝的生理功能在体合筋，和骨相连，也被称为“罢极之本”，关系到四肢的运动功能，绝经后女性肝气血亏虚，血不荣筋，故肢体动作较年轻时迟缓，难于持久站立。肝主藏血，血液充盛，筋骨得以充养。《医宗必读》曰:“乙癸同源，……，补肾即所以补肝;北方之水，……，泻肝即所以泻肾”，表明肝肾同补的重要性。生理上，肝肾同源，精血互化。病理上，肝肾同病，精血俱损。

目前，中医药复方治疗PMOP取得了相应的进展。同时具有作用范围广、安全性高、毒副作用低等优点，具有良好的发展前景［23－24］。PMOP 的发病机制的关键在于肾中精气衰少，它对机体的生、长、壮、老和繁殖能力都起到关键作用［25］。绝经后女性机体肾气日趋减少，筋骨失养，骨代谢紊乱，骨矿物丢失，同时老年女性的消化功能、钙吸收功能和骨密度下降［26］。肾藏精，功能主骨生髓，肝主藏血，精血充沛能使得机体筋骨得到濡养。肝肾亏虚可致气血不足，进而使得机体骨滋养减少，出现髓枯骨痿。因此，补益肝肾是治疗PMOP的常用治疗方法。

量化机体骨骼质量的重要标志之一是BMD，骨密度越高，骨质强度越高，骨质疏松程度越低，反之则越严重［27］;BGP可反映成骨细胞活性，为新形成成骨细胞活性衡量指标，BGP增高，则说明有成骨细胞活性增强，有利于骨形成;ALP是成骨细胞(osteoblast，OB)分化的特异性指标之一，可以反映OB的活跃状况;E2是女性雌激素，能提高OB的ALP活性和BGP的生成，促进OB的骨形成;骨质疏松症患者血钙含量下调会增强破骨细胞(osteoclast，OC)活性，使得骨吸收增多，导致机体骨吸收大于骨形成，进而导致 PMOP的产生［28－29］。

本研究结果表明，试验组患者临床疗效、腰椎BMD、BGP水平、E2水平显著高于对照组，VAS评分显著低于对照组，差异均有统计学意义。对主要结局指标进行亚组分析证实，补益肝肾方治疗PMOP患者在提高腰椎BMD水平以及E2水平方面可能与西药相当;在改善疼痛、提高BGP水平以及提高临床疗效等方面则优于西药和非补益肝肾方。而补益肝肾方结合西药在提高临床疗效、缓解疼痛、增加腰椎BMD、提高BGP以及E2水平等方面，疗效可能均优于西药，这提示补益肝肾方与西药可能可以协同增效。

中医药治疗PMOP的相关指南建议临床疗效评估应包括骨痛评估、骨密度测定、骨转换指标、骨折发生率记录和生活质量评估等，且定期的随访十分重要［30－32］。本研究纳入的文献缺乏评价患者生活质量的指标，相关骨转换指标的一致性也较低，不能列入统计数据。同时，只有1项研究提到随访，忽略了对骨折风险和骨折发生率的评估。因此，研究人员需要在未来的研究设计中慎重考虑。

综上所述，补益肝肾方治疗PMOP患者的治疗效果或和西药治疗相近，同时和西药有协同作用，然而受限于纳入研究文献的质量和数量，将来的研究可进行更深层次的验证，还应该关注治疗的安全性。