低剂量结合雌激素与标准剂量CEE联合天然黄体酮或地屈孕酮对围绝经期综合征患者骨密度的影响研究

张慧君 沈志娟 覃小敏 李琳 周敏 徐敏 何敏 张伟 王丽 郭红* 张燕

1．湖北文理学院附属医院/襄阳市中心医院妇产科，湖北襄阳441053

2．湖北文理学院附属医院/襄阳市中心医院手术室，湖北襄阳441053

3．湖北文理学院附属医院/襄阳市中心医院超声科，湖北襄阳441053

4．武汉大学人民医院妇产科，湖北武汉430000

围绝经期综合征又称为更年期综合征，是指女性在绝经前后受体内激素异常变化影响产生一系列神经系统功能紊乱并伴有神经心理症状的症候群，因个体差异，每位患者的症状轻重不一［1］。临床主要表现为月经改变、潮红潮热等，一般持续2～3年，此症状往往对患者的生活质量造成一定影响［2］。目前药物是治疗该病的有效手段，临床多给予激素补充疗法，但有关雌激素剂量的选择仍存在争议［3］，居锦芬等［4］提出低剂量雌激素即可满足围绝经期综合征的患者的需要，而关于孕激素的选择，常用的包括天然黄体酮、地屈孕酮。本研究旨在探讨低剂量雌激素与标准剂量雌激素联合天然黄体酮或地屈孕酮对围绝经期综合征患者骨密度的影响，现将成果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

临床纳入我院2015年1月至2017年1月收治的83例围绝经期综合征妇女进行研究，按照随机数字表法将其分为Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组。Ⅰ组28例:年龄范围45～52岁，平均年龄(48.51±3.56)岁，病程2～6年，平均病程(4.12±1.34)年;Ⅱ组27例:年龄范围47～53岁，平均年龄(49.93±3.78)岁，病程 1～5年，平均病程(3.53±1.16)年;Ⅲ组26例:年龄范围45～50岁，平均年龄(49.86±3.68)岁，病程1～6年，平均病程(3.42±1.08)年;Ⅳ组26例:年龄范围46～53岁，平均年龄(49.78±3.59)岁，病程 1～5年，平均病程(3.44±1.11)年。将各组患者的临床资料录入统计学中处理分析，差异均无统计学意义(P＞0.05)。纳入标准:①均伴有不同程度的潮热盗汗、眩晕以及失眠耳鸣等临床症状;②符合围绝经期综合征诊断标准［5］;③小学文化以上;④自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准:①合并心肝肾等脏器功能异常者;②有严重自杀倾向者;③近3个月内曾服用雌激素制剂;④有酗酒史或药物依赖情况;⑤既往对试验药物过敏者;⑥既往有精神病(史);④家族史中有妇科癌症者;⑤临床资料不全者。

1.2 方法

1.2.1 药物选择及用药方法:雌激素(Newbridge，Co．Kildare，Ireland，规格:0.3 mg/片，批号:注册证号BH20050498)，天然黄体酮(浙江爱生药业有限公司，规格:100 mg/粒，批号:国药准字 H20031099)，地屈孕酮(荷兰苏威制药有限公司，规格:10 mg/片，批号:H20110211)。Ⅰ组28例采用低剂量雌激素联合天然黄体酮治疗，雌激素0.3 mg/次，每日1次，根据患者差异选择周期方案，一般为用药25天，停药5天。于雌激素服用第13天起开始口服黄体酮治疗，200 mg/次，每日2次，共10天;Ⅱ组27例采用低剂量雌激素联合地屈孕酮治疗，雌激素用量与方法同Ⅰ组，同时加服地屈孕酮10 mg/次，每日1次;Ⅲ组26例采用标准剂量雌激素联合天然黄体酮治疗，雌激素0.625 mg/次，每日1次，其余用法同Ⅰ组，同时于每月后半周期加用黄体酮治疗，200 mg/次，每日2次，共10天;Ⅳ组26例采用标准剂量雌激素联合地屈孕酮治疗，雌激素0.625 mg/次，每日1次，地屈孕酮10 mg/次，每日1次。

1.2.2 观察指标及评价方法与标准:①观察各组更年期症状改善情况，采用围绝经症状评分(Greene评分)［6］，改量表共21项症状评分，包括心悸、易紧张、潮热、盗汗等，程度评分为 0～3分，全距63分，得分越高表示患者症状越严重;②观察各组治疗前后体内激素水平变化，包括促卵泡素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)，于治疗前后采集各组空腹静脉血3 mL用于卵巢功能检测，将获取的血液样本常规进行离心冷藏处理，采用罗氏Elecsys 2010电化学发光全自动免疫分析仪检测。于治疗前和治疗三个月后分别进行评价;③观察各组治疗前后骨密度，包括L1～4及双侧股骨的骨密度，采用X线吸收法测量，以治疗1年后为末次测量数据。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计分析。计量数据资料以均数±标准差(珋x±s)表示，四组间比较采用t检验，计数资料以率表示，四组间比较采用χ2检验，多组间比较采用F检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对比各组治疗前后临床症状变化情况

治疗前各组临床症状对比差异无统计学意义(P＞0.05);治疗1个周期及3个周期后，各组Greene评分均有所降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 对比各组治疗前后临床症状变化情况(分)Table 1 Comparisons of the changes in clinical symptoms before and after treatment between the two groups(points)

2.2 对比各组治疗前后体内激素水平变化情况

治疗前各组间各项指标比较不存在统计学差异(P＞0.05);治疗后各组FSH、E2、LH较治疗前有不同程度的好转，其中Ⅰ组和Ⅲ组FSH高于其他组别，E2、LH水平明显低于其他组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 2。

表2 对比各组治疗前后体内激素水平变化情况Table 2 Comparisons of the changes in hormone levels before and after treatment in the two groups

2.3 对比各组治疗前后骨密度变化情况

治疗前各组L1～4骨密度、股骨颈骨密度差异对比无统计学意义(P＞0.05);治疗后各组L1～4骨密度、股骨颈骨密度均有所提升，但相比之下，Ⅰ组和Ⅲ组的L1～4骨密度、股骨颈骨密度好转情况更加显著，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 对比各组治疗前后骨密度变化情况Table 3 Comparisons of the changes in bone mineral density before and after treatment between the two groups

2.4 不良反应

四组患者治疗期间均未发生因不可耐受的副反应或不良事件退出试验，未见骨折、乳腺癌、子宫内膜癌等严重不良事件。

3 讨论

由于围绝经期妇女雌激素水平急剧下降，大多数患者伴有不同程度的更年期综合症。现代临床医学认为［7］，围绝经期综合征的发病机制是由于卵巢功能下降所致，导致下丘脑－垂体功能出现退化现象。近年来，随着生活节奏的加快和生活压力的加大，围绝经期综合征的发病率逐年上升，并且发病年龄相对提前，已严重影响到患者的身心健康、家庭以及社会的和谐安定［8］。因此，如何缓解更年期症状和改善绝经后妇女的生活质量是妇科医生的难题。

目前，对女性围绝经期症状的治疗主要以中西医结合为主，但近期研究中的激素替代疗法有显著疗效。激素替代疗法是一种新型治疗方法，用于改善围绝经期妇女的雌激素水平，改善更年期综合症［9］。绝经期妇女应尽早给予激素补充治疗，对缓解绝经症状、预防骨质疏松和心功能改善具有众多优势，激素治疗剂量大小的定义基于雌激素的剂量，雌激素通常被认为是口服结合雌激素0.625 mg/d的标准剂量［10］。但近年来不断有学者提出采用低剂量雌激素同样能获得明显效果，且不良反应较低［11］。此外，雌激素通常与孕激素联合使用，目前推荐使用更多天然黄体酮类药物［12］。基于此，本研究尝试采用不同剂量结合雌激素与不同品种的孕激素搭配治疗围绝经期综合征，分成四组，结果显示:治疗前各组临床症状对比差异无统计学意义(P＞0.05);治疗1个周期及3个周期后，各组Greene评分均有所降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，各组患者的临床症状均在治疗后得到明显好转，但相比之下，标准剂量结合雌激素联合天然黄体酮的疗效改善更为显著，但并不说明低剂量效果不佳，只能说相比标准剂量，药效尚有所不及，但也可满足大部分患者缓解围绝经期症状的需求，并且搭配天然黄体酮效果相对更佳。本研究在治疗前后调查各组体内激素水平发现，发现治疗后各组FSH和LH的水平显著降低，这可能是由于围绝经期妇女中生殖细胞数量的减少，雌激素和孕激素的结合可以弥补体内雌激素水平的不足，达到治疗目的［13］。在改善症状的幅度上，低剂量雌激素并不逊色于标准剂量，而采用天然黄体酮更具有优势可能是由于［14］:黄体酮软胶囊是通过提取天然植物并通过微粉化减少孕酮颗粒的大小而制成的，直径为10 μm会增加药物的表面积，更接近人体的生物利用度，使肠道中的吸收率增加，并且解决了黄体酮未被口服吸收的问题。此外，微粉化的孕酮与人体内的孕酮具有相同的结构，孕酮原料超微粉化，然后倒入天然口服孕激素胶囊中，因此药效更显著［15］。本研究还发现，与治疗前相比，治疗后各组骨密度明显增加，提示低剂量雌激素替代治疗可以抑制骨转换和破骨细胞活性，并且减少破骨细胞的数量，可能由于骨骼对甲状旁腺素的敏感性，从而减少钙对甲状旁腺刺激的影响和减少骨吸收，但这些还有待于研究证实［16］。

综上所述，虽然标准剂量雌激素联合天然黄体酮对围绝经期综合征患者的症状缓解较为明显，但低剂量雌激素联合天然黄体酮既能满足患者缓解症状的需求，同时也更有助于体内激素水平的改善，且不会对骨密度造成负面影响，建议临床根据患者的实际需要合理选择剂量。