肿瘤化学治疗所致HBV再激活的研究进展

关瀛 李莉

【摘要】免疫抑制状态下的HBV感染者在接受化学治疗、免疫抑制治疗或生物治疗时，由于这些治疗影响患者自身免疫系统，从而导致抗病毒的免疫功能受损，使原本处于低活跃状态的HBV出现复制增加，引致肝细胞受损，这称之为HBV的再激活。HBV的再激活揭示了HBV的基本特征及其以潜伏感染的形式长期存在的能力。该文主要对肿瘤化学治疗所致HBV再激活的发病率、定义、机制、可能的危险因素、预防和治疗的研究进展进行综述，旨在加深临床医师对HBV再激活现象的认识，提高HBV再激活的防治水平。

【关键词】乙型肝炎病毒;再激活;肿瘤;化学治疗

【Abstract】During chemotherapy， immunosuppressive therapy or biological therapy for hepatitis B virus （HBV）-infected patients in immunosuppressive state， these therapies can affect the autoimmune system and destroy the antiviral immune function， increasing the replication of HBV originally in a low active state and leading to liver cell injury， which is defined as the reactivation of HBV. The reactivation of HBV reveals the fundamental characteristics of HBV and its long-term ability to exist in the form of latent infection. This article mainly reviews the research progress on the incidence， definition， mechanism， potential risk factors， prevention and treatment of HBV reactivation caused by tumor chemotherapy， aiming to deepen the clinicians understanding of HBV reactivation phenomenon and improve the prevention and treatment level of HBV reactivation.

【Key words】Hepatitis B virus;Reactivation;Tumor;Chemotherapy

大多数HBV感染患者处于免疫耐受状态，其HBV DNA稳定在较低复制水平。一般而言，慢性 HBV 携带者和非活动性HBsAg携带者极少发生 HBV 再激活，但当这些患者接受化学治疗、免疫抑制治疗或生物治疗时，其抗病毒免疫功能受损，HBV出现再激活。HBV再激活可表现为不同程度的肝损伤，从而导致化学治疗中断，影响患者的预后。目前对HBV再激活的相关研究很多，但数据分散。本文就肿瘤化学治疗所致HBV 再激活的发病率、定义、机制、可能的危险因素、预防和治疗予以综述，并建议恶性肿瘤患者应在化学治疗之前进行常规HBV筛查及治疗，避免HBV再激活，提高患者生存质量。

一、HBV再激活的发病率

HBV是一种严重影响人类健康的病原体。根据WHO的数据，全世界HBV感染的人口高达20亿，其中HBsAg阳性的HBV携带者约有4亿，当中3/4来自中国，全世界每年死于HBV感染的将近100万人，约半数在中国[1]。HBV感染合并恶性肿瘤患者并不少见。慢性HBV感染和无症状HBV携带者的患者通常很少发生HBV再激活，但当HBV感染合并肿瘤患者接受化学治疗或免疫抑制治疗时，低复制状态的HBV可能会被短暂激活，從而引发肝损伤甚至肝衰竭，这可能导致疗效下降甚至需中断治疗，其中部分可能危及生命[2]。

对于HBV再激活的发生率在学术界尚未有共识，但HBV再激活在临床上已成为普遍现象。日本一项研究显示，243例接受化学治疗的抗-HBs或抗-HBc阳性的实体瘤患者中，HBV再激活的发生率为2.1%（95%CI 0.3% ～ 3.9%），抗-HBs滴度（< 10 U/L）和地塞米松平均剂量（> 1.0 mg/d）

与HBV再激活有关[3]。另有研究表明，血液系统肿瘤患者比实体瘤患者更有可能发生HBV再激活。一项包含55项研究结果的荟萃分析纳入了3640例接受免疫抑制治疗的HBsAg阴性且抗-HBc阳性的患者，血液疾病患者的HBV再激活发生率为10.9%，而其他疾病患者的HBV再激活发生率为3.6%。无论HBV状况如何，耗竭B淋巴细胞的抗体治疗均具有很高的HBV再激活风险[4]。Nakaya等[5]在7项回顾性研究中发现，100例未经抗病毒治疗的HBsAg阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在进行利妥昔单抗（RTX） 联合化学治疗的过程中，40% ～ 80%的患者出现了HBV再激活，部分患者在RTX治疗结束后的第28个月出现HBV再激活，尽管在HBV再激活后均尽快进行了抗病毒治疗，仍有31%的患者死于急性肝衰竭，且在化学治疗期间转氨酶升高患者的生存期短于化学治疗期间肝功能正常患者。研究者由此认为，HBV在化学治疗期间和结束后的任何时候都可能发生再激活，通常不早于2 ～ 3个周期后，直至治疗结束后大约2年。值得注意的是，不少临床医师错误地认为HBV再激活是HBV潜伏感染与药物性或酒精性肝炎的叠加。因此，进一步了解HBV再激活的现象和分子机制，从而选择适当的治疗方式显得尤为重要。

二、HBV与HBV再激活

HBV通过与一系列宿主因子相互作用进入肝细胞，其中钠-牛磺胆酸盐共转运蛋白是肝脏关键的特异性受体。HBV进入肝细胞内合成稳定的环状DNA分子（cccDNA）[6]。cccDNA在被感染的细胞中非常稳定，并且可以持续保持潜伏状态，作为HBV再激活的储存庫[7]。感染后数月至数年，大多数HBV感染患者实现了免疫抑制，从而使HBV DNA稳定在较低水平，减少了肝脏炎症性病变，甚至使HBsAg消失。HBV感染的结果取决于宿主的T淋巴细胞和B淋巴细胞反应，T淋巴细胞可以直接靶向清除感染细胞，B淋巴细胞产生的中和抗体可以清除循环病毒，进而阻止了病毒的传播[8]。目前还没有确定的HBV感染治愈方法。

HBV再激活是指慢性HBV感染者既往HBV DNA水平稳定或阴性，突然出现HBV复制活跃，HBV DNA升高或由阴性转为阳性。其可在多种环境中发生，免疫抑制治疗是最常见的病因。免疫抑制剂可抑制多项免疫功能，如蒽环类衍生物、烷化剂和代谢拮抗物具有细胞毒性可减少淋巴细胞增殖导致广泛的免疫功能障碍和潜在的HBV再激活[9]。免疫系统逐渐弱化的过程中可出现HBV的突变，使其有利于病毒的再复制[10]。HBsAg的氨基酸序列主要由N末端（氨基酸1 ～ 99）、主亲水区（氨基酸100 ～ 169）和C末端（氨基酸170 ～ 226）。主亲水区中的突变如N-糖基化（NLG）位点突变的增加，可能降低抗-HBs的识别率[11]。在HBV再激活的患者中可检测到HBsAg 145位（G145A/R）也存在大量的突变。

HBV的再激活有3个阶段：第一阶段，随着免疫抑制的丧失，HBV DNA复制增加，通常于免疫抑制治疗或化学治疗开始后不久发生。由于HBV具有非细胞病变性质，因此该阶段是无症状的。第二阶段，ALT活性增强，出现肝细胞损伤或肝炎，患者血清转氨酶水平升高或出现如黄疸等更严重的症状，在此阶段，机体的免疫系统逐渐恢复，HBV DNA水平可能开始下降。第三阶段为恢复期，除非发展为超急性肝炎，否则炎症过程会通过诱导减弱过度炎症反应和再生而消退，HBV DNA恢复至基线水平。

三、肿瘤化学治疗导致HBV再激活的机制

HBV的再激活揭示了其复杂的病毒学特征，尽管未对HBV DNA进行临床监测，但病毒基因组可能会与患者肝细胞核的DNA结合，在特定条件下触发HBV的激活，进而引起一系列严重的临床症状。有研究显示，HBsAg阳性淋巴瘤患者使用环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松（CHOP）方案化学治疗后HBV再激活的发生率增加了30% ～ 70%，病死率也有所上升[12]。有学者报道，当患者使用RTX和叶酸等化学治疗药物时，其免疫功能会受到极大的抑制，HBV再激活的发生率也会增加。B淋巴细胞膜上的CD20抗原可以与RTX特异性结合，引起B淋巴细胞裂解的免疫应答。近年研究显示，顺铂诱导的HBV再激活中，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）和肝细胞核因子-4α（HNF-4α）起着关键的作用[13]。此外，PGC-1α的上调取决于顺铂介导的内质网应激，证明了内质网应激PGC-1α信号通路在顺铂诱发的HBV再激活中起着核心作用。有研究表明，HBV亚型F3可以通过疫苗逃逸突变而重新激活，其S基因中有8个突变和氨基酸取代，包括最常见的疫苗逃逸突变位点145甘氨酸置换为精氨酸[14]。另有学者报道了类似的研究[15]。在免疫抑制或细胞毒性化学治疗期间或之后，HBV S基因免疫逃逸突变常出现在HBsAg阴性的患者中，因此HBV再激活的分子机制可能与HBV S区变异有关。

四、HBV再激活的危险因素

HBV再激活的危险因素大致分为3类：①宿主因素，包括年龄> 65岁、男性、合并基础疾病;②病毒学因素，包括HBV DNA> 2000 IU/ml、抗-HBs阴性、HBeAg阳性;③免疫抑制治疗方案的强度和持续时间[16]。一项研究观察了600例接受化学治疗、HBsAg阳性的恶性肿瘤患者，结果显示男性HBV再激活的风险比女性增加3倍左右[17]。血液肿瘤患者抗-HBs阴性可能与HBV再激活相关，在免疫抑制状态下，抗-HBs的产生减少，具有免疫逃逸突变的HBV完整病毒颗粒可能更容易进入正常的肝细胞，从而传播感染[18]。

HBV再激活的风险可大致分为高风险（> 10%）、中风险（1% ～ 10%）和低风险（< 1%）[19]。HBV再激活的高风险可能与以下因素有关：耗竭B淋巴细胞药物、蒽环类药物、全身使用大剂量糖皮质激素[如泼尼松>10 mg/（kg·d）持续> 4周]、高效的TNF-α抑制剂、肝动脉化学治疗栓塞。HBV再激活的中风险可能与以下因素相关：低效的TNF-α抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、全身使用中等剂量糖皮质激素[如泼尼松<10 mg/（kg·d）持续< 4周]。HBV再激活的低风险可能与以下因素相关：抗代谢物（如甲氨蝶呤）、全身使用少量的糖皮质激素≤1周。

五、HBV再激活的预防及治疗

在HBV激活过程中，血清ALT水平的升高可伴随HBV DNA水平升高，有时HBV DNA先升高，当HBV DNA下降时，血清ALT水平再升高。因此，血清ALT水平和HBV DNA水平经常被用作监测临床患者HBV再激活风险的重要指标。为了避免HBV的再激活，高危患者在接受化学治疗或免疫抑制治疗之前应考虑预防性抗病毒治疗[20]。一些国际协会和指南强烈建议所有患者在开始免疫抑制治疗之前进行HBV筛查（包括HBsAg、抗-HBs、抗-HBc）[21]。2017年的欧洲肝脏研究学会（EASL）指南建议此类患者除了监测外，还应开始口服抗病毒药物预防HBV再激活[22]。更新的2018年美国肝病研究学会（AASLD）指南建议如果患者HBsAg阴性但抗-HBc阳性，也应密切监测。对于使用针对B淋巴细胞的药物如RTX以及进行干细胞移植的患者，推荐进行预防性抗病毒治疗[23]。最近更新的2019年慢性乙型肝炎防治指南提出预防性抗病毒治疗可以明显降低HBV再激活的发生率，并建议选用强效低耐药的恩替卡韦、替诺福韦酯或替诺福韦二代治疗，所有接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前应常规筛查HBsAg、抗-HBc。HBsAg阳性者应在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物之前（通常为1周）或最迟与之同时应用核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗[24]。

六、小 結

无论HBV再激活的风险如何，HBsAg阳性且HBV DNA阳性的患者应接受核苷（酸）类似物预防性抗病毒治疗。在免疫抑制治疗期间，监测HBV DNA的时间间隔应不超过3个月。抗病毒预防治疗应在整个化学治疗期间持续进行直到化学治疗完成后至少18个月。HBsAg阳性且HBV DNA阴性以及HBsAg阴性或抗-HBc阳性的患者，在接受一种或多种HBV再激活高或中风险相关的药物治疗时，也应根据上述原则开始使用核苷（酸）类似物。在接受低激活风险的药物或接受免疫抑制治疗过程中应每1 ～ 3个月监测ALT水平。发现ALT升高的患者应进行HBV DNA检测，并立即接受核苷（酸）类似物（恩替卡韦、替诺福韦）的治疗。如果HBV DNA检测结果时间较长，则应在检测到ALT水平升高后立即考虑采用核苷（酸）类似物治疗。如果HBV DNA转阳，则应立即开始并且终身接受核苷（酸）类似物的治疗。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-11-27）

（本文编辑：林燕薇）