FRAX在新疆2型糖尿病患者群骨折风险预测中的适用性评价

张娟 魏伊函 鹿艳军 蒋升

新疆医科大学第一附属医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830000

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是由于骨微结构破坏、骨强度下降而导致骨脆性增加、易于骨折的全身性骨病，其最大的危害是引起骨质疏松性骨折(osteoporotic fracture，OF)。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是骨质疏松症的高发人群，在年龄和性别匹配的情况下，骨折的风险高于非糖尿病患者[1]。近年来，OP与T2DM的发病率随增龄而逐年增加[2]，二者引起的并发症致残率、致死率高，现已成为全世界关注的健康问题。2008年WHO推荐的骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)可根据临床危险因素来评估个体发生OF的风险，本文旨在通过对新疆地区的T2DM人群单纯应用FRAX进行骨折风险预测与金标准骨密度(bone mineral density，BMD)的一致性分析，进一步探讨FRAX在特定人群中的适用性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2010年2月至2018年7月就诊于新疆医科大学第一附属医院内分泌科1008例住院的T2DM患者作为研究对象。纳入标准：均符合2010年《中国2型糖尿病防治指南》的T2DM诊断标准；40～90岁T2DM病患者；沟通、理解能力正常；对本研究知情同意。排除标准：1型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病；甲状腺、甲状旁腺及骨关节病患者；严重重要脏器(心、肝、肾、肺)功能障碍者；近期服用影响骨代谢药物的患者(如性激素、双膦酸盐、降钙素)；其他影响骨骼代谢的疾病(如血液系统疾病、内分泌系统疾病、胃肠道疾病、风湿免疫性疾病等)。

1.2 研究方法

本研究采用回顾性研究方法详细记录患者的年龄、性别、民族、糖尿病病程、体质量指数(body mass index，BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血钙(Ca)、25羟维生素D[25(OH)D]、左侧股骨颈骨密度值(BMD值)、左侧股骨颈骨密度T值(BMD T值)等指标，FRAX中的各种危险因素，包括性别、年龄、身高、体重、既往骨折史、父母髋部骨折史、目前吸烟史、服用3个月及以上的肾上腺皮质激素5 mg、每日酒精摄取量达3个单位或以上、继发性骨质疏松症、风湿关节炎。

登录中国版本的FRAX(http://www.sheffield.ac.Uk/FRAX/tool.jsp)，输入相关临床危险因素，计算每位受试者10年内主要骨质疏松性骨折概率(probability of a major osteoporotic fracture，PMOF)及10年内髋骨骨折概率(probability of hip fracture，PHF)。

分组：分无骨密度值的FRAX评分(FRAX/-)和股骨颈骨密度T值(BMD T值)，(FRAX/-)组参照PHF≥3%或PMOF≥20%的为治疗切点，(BMD T值)组参照降低等于或超过同种族、同性别健康成人的骨峰值的2.5个标准差(即T值≤-2.5)的为治疗切点，给出是否进行干预治疗，若得出相同的治疗建议，则为相同组；得出不同的治疗建议，则为不同组。

1.3 统计学处理

数据采用SPSS 25.0统计软件进行处理，单因素及多因素Logistic回归分析FRAX评分和糖尿病相关临床指标之间的关系。(FRAX/-)组和(BMD T值)组进行一致性检验(Kappa 检验)，对本地区T2DM患者FRAX适用性进行评价，同时进行初步阈值评估。受试者工作特征 (receiver operator characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)比较(FRAX/-)和(BMD T值)评估骨折风险概率、识别骨折状态的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PHF或PMOF建议治疗的单因素及多因素Logistic回归分析

PHF≥3%或PMOF≥20%提示10年内骨折风险高，需要干预治疗，反之则不需要治疗。单因素及多因素Logistic回归分析均以是否需要治疗作为两项分类应变量(0=否，1=是)。单因素Logistic回归分析以年龄、性别、糖尿病病程、BMI、BMD值、HbA1c、Ca、25(OH)D作为自变量，结果提示年龄、性别、糖尿病病程、BMI、BMD值、25(OH)D差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

根据单因素Logistic回归分析结果差异有统计学意义的因素为自变量，进一步行多因素Logistic回归分析。结果显示随着年龄增加，发生骨质疏松性骨折风险增加，需要干预治疗，而较高的BMD值可以降低骨质疏松性骨折风险，同时提示不同性别之间差异也有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表1 研究对象单因素Logistic回归分析Table 1 Single factor logistic regression analysis

表2 研究对象多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis

2.2 相同组与不同组的一般临床资料比较

根据(FRAX/-)组和(BMD T值)组给出的治疗建议，相同组有961例患者，不同组有47例，一致率达95.3%(961/1008)。其中，年龄、性别、股骨颈T值的差异均有统计学意义(P<0.01)。相同组中男性486例，女性475例，不同组中男性7例，女性40例。与不同组相比，相同组年龄小、股骨颈T值和BMD值高，差异有统计学意义(P<0.01)。同时，相同组糖尿病病程短，25(OH)D比不同组高，差异有统计学意义(P<0.05)。而两组BMI、Ca、HbA1c水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 相同组与不同组的一般临床资料比较Table 3 Comparison of general clinical data between the same group and the different group

2.3 FRAX(新标准)与股骨颈骨密度T值(金标准)预测骨质疏松性骨折风险、评估是否需要治疗的一致性分析

进行FRAX计算，当PHF≥3%或PMOF≥20%为骨质疏松性骨折高风险，需要干预治疗，定义为新标准。金标准为股骨颈骨密度T值≤-2.5，提示需要进行治疗，二者进行一致性分析，Kappa值=0.69，P<0.001，表明FRAX与股骨颈骨密度T值存在较好的一致性。阳性预测值=71.95%，阴性预测值=97.41%，灵敏度=71.08%，特异度=97.51%，漏诊率=28.92%，误诊率=2.49%。见表4。

2.4 FRAX识别PHF、PMOF的ROC曲线分析

FRAX预测的10年内PHF的ROC曲线的AUC为0.910(P<0.01)，准确度较高；10年内PMOF的ROC曲线的AUC为0.898(P<0.01)，准确度为中等。10年内PHF较PMOF准确度更高。见图1。

表4FRAX(新标准)与股骨颈骨密度T值(金标准)预测骨质疏松性骨折风险、评估是否需要治疗的一致性分析

Table4Consistency analysis using FRAX (new standard) or femoral neck bone mineral density T value (gold standard) to predict the risk of osteoporotic fracture and to assess the need for treatment

新标准(n)金标准(n)+-合计+(a)59(b)2382-(c)24(d)902926合计839251 008

图1 FRAX识别PHF、PMOF的ROC曲线分析Fig.1 FRAX identifies ROC curve analysis of PHF and PMOF

3 讨论

骨质疏松症与T2DM都是常见的代谢性疾病，OP易导致骨质疏松性骨折。研究显示，T2DM患者骨微结构破坏、骨脆性增加[3-5]，比非糖尿病患者骨折风险更高[6-7]，因此建议将骨折作为糖尿病的并发症[8]。T2DM引起骨折风险增加的机制很多，其主要机制是骨质量下降；晚期糖基化终产物(AGEs)及其受体(RAGE)使骨骼脆性增加；高血糖能使尿钙增加，导致体内钙含量下降，从而加速骨质流失；长期糖尿病患者跌倒风险增加从而增加骨折易感性，原因包括糖尿病的视网膜病变、神经病变和大血管病变等并发症[8-12]。

OF使患者生活质量下降，给家庭和社会造成沉重负担[13]，因此，必须早期发现高危人群、早期诊断、及时预测骨折风险并采取相应干预措施，降低骨折发生率。目前骨密度是诊断OP的金标准，也是预测OF的主要工具，有报道称T2DM的BMD高于非糖尿病患者[14-16]，其骨折风险随BMD的增加而降低[7]，但这与上述结论相互矛盾，因此对于T2DM患者骨折风险的最佳评估方法未达成共识[17-19]。2008年WHO推荐的骨折风险评估工具(FRAX)将多种骨折危险因素与股骨颈测量的BMD相结合，从而能全面评价骨折风险[20]。FRAX操作简便，可以在无BMD值的情况下初步评估骨折概率，目前已被国内外广泛运用于骨折风险的评估和骨质疏松的防治，而双能X线BMD检测仪费用较高，基层医院尚未普及。T2DM人口基数大，应用FRAX评估T2DM人群骨折的风险可行性较高，因此，本研究对FRAX在新疆T2DM人群骨折风险预测中的适用性进行评价。

年龄是OF发生的独立危险因素[21]，本研究也证实了OF风险随着年龄的增长而增加，需要早期防治，而BMD值越高骨折风险则降低。国外研究表明糖尿病病程越长、HbA1c越大，骨折风险越高[6,22]，发生OF的风险越大，而本研究未得出以上结论。血糖的控制情况能影响骨骼的质量[23]，一项观察性研究表明，HbA1c低于8%可以减少骨折，但大幅度降低HbA1c并不能有效预防骨折，提示血糖控制达标可以降低骨折风险[6]。此外，另一研究显示血糖控制不佳(HbA1c≥7.5%)，无论糖尿病的长短，骨折风险都将增加[24-26]。以上研究提示糖尿病病程越长、HbA1c越大，则发生OF的风险越大，但也有研究未发现HbA1c与BMD、OF之间存在任何相关性[27-28]。此项研究也未得出以上结论，仍需要进一步研究糖尿病病程、HbA1c与OF之间的关系，需要注意的是T2DM患者更好地控制血糖，减少并发症，有助于降低骨折风险。

本研究中FRAX中PHF≥3%或PMOF≥20%、股骨颈骨密度T值≤-2.5被定义为需要干预治疗，二者能给出一致的治疗建议为相同组(961例)，否则为不同组(47例)，一致率达95.3%，其中，相同组的年龄较小、股骨颈T值、BMD值较高。这两种方法的一致性表明FRAX预测的10年内PHF、PMOF准确性较高，(FRAX/-)和(BMD T值)存在较好的一致性，提示可以单纯使用FRAX评价新疆地区的T2DM患者的骨折风险，同时也可给出较准确的干预治疗建议。FRAX识别PHF、PMOF的ROC曲线下面积进行比较得出10年内PHF较PMOF准确度更高，与蔡淑婷等[29]的研究结果一致。DXA成本很高，临床应用尚未全面普及，而FRAX工具使用简单、成本低，用药物进行干预治疗时有诊断早、疗效高的特点[30]，可对新疆地区T2DM人群的骨折风险概率进行较为准确的评估和预测，能有效协助临床医师筛选高骨折风险人群，早期进行防治。

综上所述，FRAX评估工具在新疆T2DM人群中的适用性较高，国外研究亦认为在T2DM患者中尤其适用[31]，因此，FRAX可以作为一项初筛工具，有效地识别骨折高危人群，并评估是否需要进行干预治疗或进一步行骨密度测定。FRAX在我国T2DM人群中可以广泛地推广应用，但对于本地区FRAX的临床干预阈值需要大样本、前瞻性研究的进一步校正和完善。