羚羊角治疗儿童热性惊厥有效性与安全性系统评价

翁娅韵 施 政 樊俏玫 黄 伟 谢先泽 黄 亮

热性惊厥（febrile seizure，FS）是儿童常见疾病之一[1-2]。5 岁以下儿童FS 发病率为2%～4%[3-4]，30%～35%的儿童在1 年内会出现FS 复发，其中首发年龄较小的患儿复发率高达50%[5]。FS 的高复发率可影响儿童的学习和社会适应能力，发作时的典型症状可影响儿童的个性和心理健康发展。FS 可分为单纯性和复杂性FS，其中复杂性FS 预后不佳，多次FS 复发可使癫痫风险增加[6-7]。研究表明，FS 患儿发热时使用退热药不能降低FS 复发率[8-10]；此外，间歇性给予抗癫痫药治疗FS 随访6 个月至2 年的研究显示，抗癫痫药物可降低FS 复发率，但其不良反应的风险大于潜在益处[2，8-9，11]。目前尚无疗效确切且安全性佳的药物治疗FS[3-4]。羚羊角具有解热、镇静、抗惊厥等作用，临床上用于高热惊痫、神昏惊厥、头痛眩晕等证；近年研究发现，羚羊角可降低儿童FS 复发率，且不良反应发生率低[12-15]。但研究存在纳入样本量小、结局指标不完整和偏倚风险等不足。本文旨在对相关随机对照研究进行系统评价，以确定羚羊角治疗儿童FS 的有效性和安全性，为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究类型均为随机对照试验（RCT），限中文和英文文献；（2）研究对象为符合中国《热性惊厥诊断治疗与管理专家共识2016》[4]的热性惊厥患儿，年龄6 个月至5 岁；（3）干预措施为对照组采取常规治疗，包括退热、抗感染治疗，使用抗惊厥药物（如地西泮、苯巴比妥）止惊治疗；羚羊角组在对照组基础上加用羚羊角（羚羊角胶囊、颗粒剂、口服液等）口服，随访期间若患儿再次出现发热，两组患儿分别按以上方案继续治疗，剂量根据年龄或体质量选择。

1.2 排除标准（1）重复发表的文献；（2）干预措施不符的研究（羚羊角组除在对照组基础上加用羚羊角外使用了其他药物或其他中药成分）；（3）随访时间为1 个住院周期或＜6 个月或联系作者仍无法得到随访时间的研究。

1.3 文献检索 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文期刊数据库（VIP）、万方数据库（WanFang Data）、中国知网（CNKI），检索时限为建库至2019 年8 月。中文检索词为惊厥、惊风、羚羊角、中医药、中西医结合等；英文检索词为febrile seizure、pyrexial convulsion、febrile convulsion、Lingyangjiao、antelope horn、traditional Chinese medicines、Chinese tradi -tional therapy。以PubMed 为例，检索式如下：#1"seizures,febrile" [MeSH]；#2 febrile seizure OR Febrile Convulsion Seizure OR Febrile Convulsion Seizures OR pyrexial convulsion OR Febrile Fit；#3#1 OR #2；#4 Lingyangjiao OR antelope horn；#5 "Drugs,Chinese Herbal" [MeSH]OR " Medicine,Chinese Traditional" [MeSH]；#6 Chinese Herbal Drugs OR Chinese Plant Extracts OR Chinese Drugs,Plant OR Traditional Chinese Medicine OR Chinese traditional therapy；#7 #4 OR #5 OR #6；#8#3 AND #7。

1.4 资料提取与质量评价 两位研究员独立进行文献筛选和资料提取，并进行双核对，如有分歧则讨论解决或予第三方协助裁定。资料提取主要包括：研究的基本信息；研究特征：患者基线特征、干预措施、随访时间；结局指标；偏倚风险评价的关键要素。质量评价按照Cochrane 系统评价手册5.1.0 推荐的偏倚风险评价标准，从随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报道、其他偏倚等6 个方面对纳入的文献进行偏倚评价。两位研究者独立完成，如有分歧则讨论达成共识。

1.5 统计学方法 采用Rev Man 5.3 软件进行Meta 分析。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应指标，连续变量采用均数差（mean difference，MD）作为效应指标，均提供95%置信区间（CI）分析。采用Q 检验或χ2检验对文献进行异质性分析，若P≥0.1，I2≤50%，则无统计学异质性，应用固定效应模型分析；反之，排除临床异质性情况下应用随机效应模型分析。若临床研究提供的数据不能进行Meta 分析，则对其进行统计学描述。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检得到相关文献604 篇，剔除重复文献、阅读问题和摘要后，阅读全文31 篇，最终纳入9 篇文献。纳入研究的基本信息见表1。

2.2 纳入研究基本信息 纳入研究包含9 项研究[12-20]，合计753 例FS 患儿，其中羚羊角组375 例，对照组378 例。纳入研究的对照组中1 项[14]为安慰剂+常规治疗、8 项[12-13，15-20]为常规治疗（其中5 项[15-16，18-20]羚羊角组和对照组均给予了地西泮或苯巴比妥等控制惊厥的西药）；纳入FS 类型方面，3 项[14-16]仅纳入有FS史患儿，1 项[20]仅纳入无FS 史患儿，1 项[17]仅纳入复杂性FS 患儿，其余研究未对FS 类型具体分类；随访时间方面，5 项研究随访6 个月[13，16，18-20]、4 项研究随访12～24 个月[12，14-15，17]。

2.3 纳入研究方法学评价 2 项研究[15-16]采用随机数字表法，2 项研究[14，20]按就诊先后分为羚羊角组和对照组，其余研究提及了随机方法但未描述具体方法，7 项研究[12，14-15，17-20]提及随访情况，2 项研究[13，16]经与作者沟通后得到随访情况，所有试验均未提及分配隐藏及盲法、数据均完整，不清楚选择性报告偏倚及其他偏倚来源。方法学评价结果见表2。

2.4 有效性分析结果

表1 纳入研究的基本信息

表2 方法学质量评价结果

图1 羚羊角组与对照组随访6 个月热性惊厥复发率比较的Meta 分析森林图

图2 羚羊角组与对照组随访12～24 个月热性惊厥复发率比较的Meta 分析森林图

2.4.1 FS 复发率（1）随访6 个月FS 复发率。3 项研究[13，18-19]（n=234）报告了随访6 个月羚羊角组与对照组FS 复发率。研究间有统计学异质性（P=0.02，I2=76%），采用随机效应模型Meta 分析，随访6 个月羚羊角组FS 复发率与对照组差异无统计学意义[RR=0.58，95%CI（0.30～1.11），P=0.10]（见图1）。（2）随访12～24 个月FS 复发率。4 项研究[12，14-15，17]（n=293）报告了随访12～24 个月羚羊角组与对照组FS 复发率。研究间无统计学异质性（P=0.97，I2=0%），采用固定效应模型Meta 分析，随访12～24 个月羚羊角组FS 复发率显著低于对照组，差异有统计学意义 [RR=0.32，95%CI（0.18～0.55），P＜0.001]。见图2。

2.4.2 FS 平均复发次数（1）随访6 个月FS 平均复发次数。4 项研究[13，15-16，20]（n=390）报告了羚羊角组与对照组FS 平均复发次数。研究间无统计学异质性（P=0.92，I2=0%），采用固定效应模型分析，随访6 个月，羚羊角组FS 平均复发次数低于对照组，差异无统计学意义[RR=0.53，95%CI（0.25～1.12），P=0.10]（见图3）。（2）随访12～24 个月FS 平均复发次数。仅1 项研究[15]报告了随访12～24 个月羚羊角组与对照组FS 平均复发次数。该研究随访24 个月的结果显示，羚羊角组平均复发次数低于对照组[（1.05±0.58）比（2.85±0.81）]，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 安全性分析结果 6 项研究报道了不良反应情况[12，14-17，20]（n=519），热性惊厥患儿羚羊角组的主要不良反应有恶心呕吐（4 例），四肢麻木（3 例），嗜睡（2例），头晕（1 例），头痛（1 例），皮疹（1 例），肝功能损伤（1 例），无严重不良反应。各研究间无统计学异质性（P＝0.41，I2＝0%），采用固定效应模型合并效应量进行分析。结果显示，羚羊角组与对照组不良反应发生率比较，差异无统计学意义[RR＝0.75，95%CI（0.43，1.32），P＝0.32]，见图4。

图3 羚羊角组与对照组随访6 个月热性惊厥平均复发次数比较的Meta 分析森林图

图4 羚羊角组与对照组不良反应发生率比较的Meta 分析森林图

3 讨论

FS 是小儿时期常见的疾病之一，有效治疗FS且安全性佳的药物目前仍有争议。羚羊角为中成药，主要成分是蛋白质、多肽等，水解羚羊角粉可得到包括赖氨酸等16 种氨基酸[21]。其药理作用有解热、镇静、抗惊厥、抗病毒等[22]。治疗上羚羊角有平肝息风、清热解毒、清肝明目的功效，临床用于高热惊痫、神昏惊厥、头痛眩晕等证。动物实验表明，羚羊角原粉及水提液均能延长小鼠惊厥潜伏期[23]，羚羊角提取液对药物所致小鼠引起的惊厥具有一定的抑制效果[24]。

本研究系统评价了羚羊角治疗儿童FS 的有效性与安全性。在纳入的研究中，1 项研究的羚羊角组为安慰剂+常规治疗，8 项研究的对照组为常规治疗，试验组在对照组基础上加用羚羊角。试验组与对照组的比较提示，随访12～24 个月羚羊角对FS 的预防效果优于对照组。随访6 个月的研究中，Meta 分析结果显示羚羊角组的FS 复发率和平均复发次数低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），可能是样本不足，且纳入研究异质性较高，差异无法被检出。在安全性方面，6 项RCT 报道了不良反应发生情况。不良反应主要为恶心呕吐、四肢麻木、嗜睡、头晕、头痛、皮疹、肝功能损伤等。不良反应发生率的分析结果显示，羚羊角组不良反应发生率与对照组相当（P＞0.05）。

先前研究表明，解热药在降低FS 复发率方面无效[8-10]；预防性使用抗癫痫药虽可降低FS 复发，但神经紧张、记忆力下降、认知功能受损、肾毒性、胰腺炎和致命的肝毒性等不良反应发生率达30%～40%[2，8-9，11]。权衡安全因素后，指南[3-4]对于有1 次或多次单纯性FS儿童均不推荐抗癫痫药治疗。因此迫切需要更安全有效的药物用于治疗FS。国外研究尚未发表关于中医药或中西医结合治疗FS 的临床研究。我们纳入的原始研究表明，FS 患儿若出现发热，在常规西医治疗基础上服用羚羊角可减少12～24 个月FS 复发率，仅少数患儿出现恶心呕吐、嗜睡、头晕等症状；此外，目前上市的羚羊角制剂包括羚羊角口服液、羚羊角颗粒、羚羊角胶囊等，均可根据患儿体重选择合适剂量，尤其口服液和颗粒剂分剂量服用更加方便，依从性高。

本研究的局限性包括：（1）纳入文献数量较少且样本量小，影响结果的可靠性；（2）纳入研究质量低，选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚较大；（3）纳入研究的患儿FS 类型不统一，存在一定临床异质性，可能影响分析结果的可靠性；（4）纳入研究中有同时联合或不联合抗癫痫药的研究，存在临床异质性，可能影响分析结果的可靠性。

综上所述，本系统评价初步评价了羚羊角治疗儿童FS 的有效性和安全性，具有一定的临床实用价值。由于纳入原始研究的方法学质量低，故对上述结果应持谨慎态度，仍需开展更多高质量、大样本、长随访时间的随机对照双盲试验来进一步验证其临床价值。