不同细胞来源淋巴瘤HBV感染差异及B细胞非霍奇金淋巴瘤合并HBV感染患者的临床特征

左休琴，谭春莲，李晓明

西南医科大学附属医院，四川泸州646000

淋巴瘤是一组高度异质性恶性肿瘤，其病理类型可分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，可起源于不同分化阶段的B细胞、T细胞及NK细胞。研究表明，NHL患者乙型肝炎病毒(HBV)感染率高于一般人群[1,2]，且B细胞-NHL(B-NHL)患者高于T细胞-NHL(T-NHL)患者[3]。目前HBV感染与B-NHL的临床特征及预后关系存在争议，关于HBV感染与B-NHL的发病机制仍不清楚。同为B细胞来源的HL，其HBV感染情况报道较少。我们以2013年1月～2018年12月本院淋巴瘤的临床资料为基础，对比全国一般人群，了解B-NHL、T-NHL、HL的HBV感染情况并进一步分析合并HBV感染的B-NHL临床特征，为淋巴瘤的预防及治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年1月～2018年12月于本院血液内科住院治疗的447例B-NHL、T-NH、HL患者。B-NHL患者296例，男158例、女138例，年龄<60岁177例、≥60岁119例；T-NHL患者96例，男52例、女44例，年龄<60岁71例、≥60岁25例；HL患者55例，男41例、女14例，年龄<60岁43例、≥60岁12例。患者完善病理检查且诊断均符合淋巴瘤诊断标准及分类，初诊时均完善HBV标志物检测；同时排除复发难治的淋巴瘤、经过治疗的淋巴瘤及其他部位肿瘤患者。296例B-NHL患者完善了影像学(CT或PET/CT)、骨髓及血液学等检查。伴随全身症状(不明原因发热，体温38 ℃以上；盗汗；体质量半年内下降10%以上)120例、无全身症状176例；Ann Arbor分期，Ⅰ～Ⅱ期94例、Ⅲ～Ⅳ期202例；国际预后指数(IPI)危险分层，IPI评分0～2分136例，3～5分160例。LDH正常159例，升高137例。白蛋白正常240例，降低56例；球蛋白正常212例，升高84例。

1.2 研究方法 采用Caris200全自动化学发光免疫分析仪，以全自动化学发光免疫分析法检测HBV标志物，包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb。定义HBsAg阴性且HBcAb阳性为既往HBV感染。使用ABI-7500型PCR扩增仪，以实时荧光定量PCR检测HBV DNA，数值≥5×102IU/mL判为阳性。计算B-NHL、T-NHL、HL患者HBV感染阳性率，比较B-NHL、T-NHL、HL患者与全国一般人群HBsAg阳性率差异，以及B-NHL、T-NHL、HL患者间HBV感染血清学指标差异，同时进一步分析HBV感染与B-NHL临床特征的关系。采用ADVIA2400 全自动生化分析仪以双缩尿法测定总蛋白，溴甲酚绿法测定白蛋白，计算球蛋白值，以L-P法测定乳酸脱氢酶。本院LDH检测正常范围120～250 U/L,白蛋白正常范围40～55 g/L(白蛋白<35 g/L有临床意义)，球蛋白正常范围20～40 g/L。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同细胞来源淋巴瘤患者HBV血清学标志物比较 全国一般人群HBsAg阳性率为7.2%。296例B-NHL患者中，HBsAg阳性78例(26.4%)；96例T-NHL患者中，HBsAg阳性11例(11.5%)；55例HL患者中，HBsAg阳性6例(10.9%)。与T-NHL、HL患者及全国一般人群比较，B-NHL患者HBsAg阳性率升高(P均<0.05)，T-NHL、HL患者HBsAg阳性率与全国一般人群比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。B-NHL、T-NHL、HL患者HBsAb阳性率分别为43.2%、26.0%、25.4%，HBeAb阳性率分别为37.5%、17.7%、18.2%，HBeAg阳性率分别为4.4%、3.1%、3.6%；HBcAb阳性率分别为58.8%、34.4%、30.9%；B-NHL患者HBsAb阳性率、HBeAb阳性率、HBcAb阳性率均高于T-NHL和HL(P均<0.05)；B-NHL、T-NHL、HL患者HBeAg阳性率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 B-NHL合并HBV感染患者的临床特征 ①血清HBsAg检测阳性患者的临床特点：296例B-NHL患者均行血清HBsAg检测，其中HBsAg阳性78例，HBsAg阴性218例。不同年龄、不同Ann Arbor分期、不同IPI评分、有无全身症状、LDH升高或正常之间HBsAg阳性率差异有统计学意义(P均<0.05)。②HBV既往感染患者的临床特点：HBsAg阴性B-NHL患者218例，检测确定HBV既往感染100例；不同Ann Arbor分期、不同IPI评分患者HBV既往感染率差异有统计学意义(P均<0.05)。③HBV DNA表达阳性患者的临床特点：仅168例患者行HBV DNA检测，其中HBV DNA阳性41例，阳性率为24.4%。不同Ann Arbor分期、不同IPI评分、有无全身症状、LDH升高或正常、白蛋白升高或正常之间HBV DNA阳性率差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 B-NHL合并HBV感染患者的临床特征[例(%)]

3 讨论

HBV具有嗜肝细胞性，同时亦具有亲淋巴细胞活性，人体淋巴瘤组织及外周血单核细胞易检测到HBV标志物如HBV DNA、HBsAg等[4,5]。HBV通过与B淋巴细胞表面的受体结合及通过多种细胞因子刺激B淋巴细胞慢性增殖，介导细胞发生染色体重排、基因突变、微小RNA调控异常等使细胞凋亡受抑，产生单克隆细胞，发展为淋巴瘤[6]。研究表明，HBV可促进淋巴瘤的发生发展，但主要与B-NHL的发展更为密切[2,7, 8]。有研究显示，B细胞来源的多发性骨髓瘤患者HBsAb阳性率较一般人群增高[9]，HBV感染可使多发性骨髓瘤的患病风险增加[7]。

本研究检测B-NHL、T-NHL、HL患者HBsAg阳性率，结果显示B-NHL患者HBsAg阳性率明显高于全国普通人群[10，11]，T-NHL、HL患者HBsAg阳性率与全国普通人群比较差异无统计学意义，表明HBV感染与B-NHL明显相关，其机制可能与p53、NF-κB信号通路有关。HBV感染促进HBV调节的Bcl-2表达，从而抑制细胞凋亡[3]。在其他HBV血清学标志物中，B-NHL、T-NHL、HL患者除HBeAg阳性率差异无统计学意义外，其余标志物均显示B-NHL较T-NHL和HL增高。由此可看出，HBV感染与B-NHL的发病可能更相关。其他研究中心的前瞻性队列研究分析亦显示，HBV感染是发生B-NHL的危险因素，可使B-NHL的风险性提高2～3倍[ 12]。目前，关于HL的HBV感染情况仍存在争议。黄英等[13]研究报道，HL患者HBsAg阳性率为10.63%，高于健康体检者(2.29%)。但亦有HBV感染与HL发生无关的报道[7,12]。

本研究结果显示，B-NHL患者不同年龄、不同Ann Arbor分期、不同IPI评分、有无全身症状、LDH升高或正常之间HBsAg阳性率，不同Ann Arbor分期、不同IPI评分患者HBV既往感染率，不同Ann Arbor分期、不同IPI评分、有无全身症状、LDH升高或正常、白蛋白升高或正常之间HBV DNA阳性率，差异均有统计学意义。既往感染过HBV但目前HBV感染处于稳定期无疾病活动的B-NHL患者具有Ann Arbor分期晚、IPI评分高、预后差的特点。HBsAg阴性HBcAb阳性患者在外周血单个核细胞包括B细胞、T细胞等仍可检测到HBV DNA，此可能与HBV DNA在整合到人体细胞DNA过程中病毒DNA发生重排导致HBsAg表达改变相关。HBV DNA阳性提示HBV复制活跃，B-NHL合并HBV DNA阳性患者Ann Arbor分期较晚、IPI评分高、预后差，且更多伴随LDH升高、白蛋白降低等全身症状。HBV的嗜肝细胞性影响了肝细胞的代谢、合成等功能，白蛋白可反映肝细胞的合成功能及机体的营养状态。曹雯君等[14]研究表明，不同阶段的慢性HBV感染者白蛋白较健康人群降低。为此，对于合并HBV感染的B-NHL，无论HBV感染处于何种阶段，均应积极检测乙肝标志物、HBV DNA及肝功能，及时进行预防性及治疗性抗病毒治疗，减少HBV再激活，防止肝功能恶化。

综上所述，B-NHL患者HBsAg、HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性率较T-NHL和HL患者增高；合并HBV感染的B-NHL患者Ann Arbor分期晚、IPI评分高、预后差。