替米沙坦钠盐制备工艺的优化

(沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110015)

替米沙坦片为非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[1]，是一种长效、高效、低毒的新型抗高血压药，最早由德国勃林格殷格翰公司开发并上市，商品名美卡素。替米沙坦片能够较好地治疗老年原发性高血压[2]，患者通过口服替米沙坦片可以得到理想的治疗效果。替米沙坦对血管紧张素Ⅰ受体位点无任何部位激动剂效应，选择性与血管紧张素Ⅱ受体结合，因该部位结合牢固而作用持久。替米沙坦降压机理对人体血浆肾素水平、钙离子通道均无影响，不抑制血管紧张素转换酶Ⅱ，降低了因缓激肽作用增强而引起的不良反应发生率。高血压患者应用替米沙坦治疗期间,晚间给药可最大化实现降压效果,血压控制良好,可有效避免发生非杓型高血压,医学价值高[3]。此外在服用替米沙坦片治疗高血压过程中，如中断或漏服替米沙坦片数天后血压会逐渐恢复到治疗前水平，而不会出现迅速的反弹性高血压，可有效防止血压剧烈波动的出现。生产工艺对替米沙坦片体内外的溶出影响较为关键，特别是替米沙坦钠盐的制备工艺将影响替米沙坦溶出和离子化速度，对药物的药动学产生影响。本实验通过研究不同的替米沙坦钠盐制备方法，并通过紫外分光光度法[4]检测不同溶剂、不同干燥工艺制备的替米沙坦片与参比制剂的溶出曲线，优化替米沙坦钠盐的制备工艺，同时使替米沙坦钠盐的制备工艺更高效、更环保。

1 仪器与试药

实验仪器：UV-2501 紫外分光光度计(日本岛津制作所)、 CP114型电子天平[奥豪斯仪器(上海)有限公司]、 RC806D 型溶出试验仪(天大天发科技有限公司)、MINI流化制粒包衣机(深圳市信宜特科技有限公司)、真空干燥箱(FZG15，常州干燥设备有限公司)、GZL100-25L干法制粒机(石家庄科源机械设备有限公司)、 ZPT-15压片机(辽宁天亿机械设备有限公司)。

实验试剂：替米沙坦(江苏中邦制药有限公司，批号D10011-C20180701)、氢氧化钠(成都华邑药用辅料制造有限责任公司，批号20180203)、葡甲胺(Merk KgaA，批号6143K028)、聚维酮K30(湖州展望药业有限公司，批号20181010 )、山梨醇 (默克，批号MP18023683 )、硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司，批号20181205)、 无水乙醇(安徽安特食品股份有限公司，批号1811123203 )、参比制剂替米沙坦片(商品名美卡素，规格80 mg，批号 601849)，分析试剂盐酸、冰醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠均为国产分析纯。

2 实验方法

2.1 替米沙坦钠盐的制备

根据阿根廷药监局公布替米沙坦氨氯地平片中替米沙坦部分处方比例设定替米沙坦钠盐实验处方，具体处方见表1。称取处方量的溶剂加热到(70±2) ℃，然后加入氢氧化钠并持续搅拌，待氢氧化钠全部溶解后加入葡甲胺，如处方中需加入聚维酮K30则待葡甲胺完全溶解后加入聚维酮K30 ；待以上物料全部溶解后再加入替米沙坦，并持续搅拌直到替米沙坦全部溶解。

表1 3 000片替米沙坦片(规格80 mg)的成盐工艺处方

2.2 真空干燥箱干燥工艺

将上述处方1与处方2配制的溶液放入不锈钢干燥盒中，设定干燥温度(65±5)℃，真空压力(-0.08±0.01) MPa，进行干燥24 h，控制残留溶剂在0.5%以内。将上述干燥后检测残留溶剂合格的替米沙坦钠盐先进行粉碎，再过60目筛备用。

2.3 流化床干燥工艺

将表1中处方3、处方4、处方5配制的溶液持续保温70 ℃，通过蠕动泵将上述溶液逐批泵入流化床顶喷喷枪中，设定流化床物料温度(80±10) ℃，风机频率2 500～3 500 r/min，喷枪压力(0.2±0.05) MPa，雾化压力(0.3±0.1) MPa，蠕动泵转速10～20 Hz。喷雾完成后，流化床中物料的残留溶剂在0.5%即为合格。将上述干燥合格的替米沙坦钠盐分别过60目筛，如不能通过60目筛的替米沙坦钠盐需经粉碎后再过60目筛，备用。

2.4 干法制粒

将表1中各批过60目筛后的替米沙坦钠盐与外加辅料山梨醇、聚维酮K30、硬脂酸镁按照表2设定处方预混15 min后，经干法制粒机制粒，控制20～60目的颗粒率在70%以上，控制干法制粒机参数如下：水平送料速度70 r/min；主压力15 MPa ；主轮转速14 r/min。

表2 2 500片替米沙坦片(规格80 mg)的预混工艺处方 g

2.5 压片

将上述颗粒每批分别加入外加硬脂酸镁 12.5 g混合5 min，按照理论片重483 mg/片进行压片，控制片重差异±5%，压制片硬度(20±3) kgf；将上述压制合格的片芯放置在双层镀铝膜袋内密封保存，防潮、备用。

3 结果

3.1 替米沙坦钠盐晶型的检测

替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮K30共溶，通过流化床喷雾干燥，获得的替米沙坦钠盐晶型的X射线衍射图谱如图1；替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺共溶，通过流化床喷雾干燥，获得的替米沙坦钠盐晶型的X射线衍射图谱如图2。从两种替米沙坦钠粉末的X射线衍射图谱可以看出，粘合剂聚维酮K30在成盐过程中的加入与否对替米沙坦钠盐的晶型没有影响，均为无定型结晶。但在生产过程中，如将聚维酮K30加入到替米沙坦成盐的处方中，无论是用乙醇做溶剂的真空箱干燥还是用纯化水做溶剂的顶喷干燥工艺，聚维酮K30的加入均使替米沙坦成盐的干燥时间延长。

图1 含聚维酮K30的替米沙坦钠盐的X射线衍射图谱

图2 不含聚维酮K30的替米沙坦钠盐的X射线衍射图谱

3.2 紫外分光光度法的建立

3.2.1 检测波长的选择

对照品储备液的配制：取替米沙坦约10 mg，精密称定，置于100 mL的容量瓶中，加0.005 mol/L氢氧化钠甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5 mL,置50 mL容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀得不同溶出介质替米沙坦浓度为0.010 mg/mL的对照品溶液。

pH1.2盐酸溶液的配制：精密量取盐酸7.65 mL，加水至1 000 mL，混匀，即得。

pH4.5醋酸盐溶液的配制：精密称取醋酸钠2.99 g，加2 mol/L醋酸溶液14.0 mL，加水至1 000 mL，混匀，即得。

pH6.8磷酸盐溶液的配制：取0.2 mol/L磷酸二氢钾溶液250 mL,加0.2 mol/L氢氧化钠溶液112.0 mL混合，用水稀释至1 000 mL，混匀，即得。

测定波长的选择：取上述pH1.2、pH4.5、pH6.8和水4种介质的替米沙坦对照品溶液,按照紫外分光光度法(UV)，在200～400 nm波长范围内扫描，确定替米沙坦在pH1.2、 pH4.5、 pH6.8和水4种介质中的最大吸收波长。最终确定其在pH1.2、pH4.5、pH6.8和水4种介质的最大吸收波长分别为290.0 nm、 295.0 nm、 295.0 nm和295.0 nm。

3.2.2 线性关系考查

取替米沙坦对照品10 mg，精密称定，置100 mL容量瓶中，加0.005 mol/L氢氧化钠甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1、2、4、6、8、10、12 mL，置100 mL容量瓶中，分别用不同的溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得替米沙坦浓度分别为1、2、4、6、8、10、12 μg/mL的系列对照品溶液。以替米沙坦的吸光度(y)对其浓度(x ，μg/mL)进行回归，得各溶出介质中线性回归方程(表3)，结果表明，替米沙坦在1.0 ～ 12.0 μg/mL 浓度内线性关系良好。

表3 替米沙坦在各溶出介质中的线性回归方程

3.3 替米沙坦片溶出曲线的检测

根据国家食品药品监督管理总局(CFDA)2016年第61号文《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》 的规定进行pH1.2、 pH4.5、 pH6.8和水4种溶出介质的配制，选取介质体积900 mL、桨法75 r/min进行溶出曲线检测，检测结果见表4—7。采用非模型依赖法中的相似因子(f2)法进行不同溶出介质中自制制剂平均溶出量与参比制剂(批号601849)的平均溶出量进行比较。

f2计算公式：

Rt为t时间参比样品平均溶出量；

Tt为t时间受试样品平均溶出量；

n为取样时间点的个数。

表4 自制制剂与参比制剂在pH1.2溶出介质中累积溶出量(%)及f2对比

表5 自制制剂与参比制剂在pH4.5溶出介质中累积溶出量(%)及f2对比

表6 自制制剂与参比制剂在pH6.8溶出介质中累积溶出量(%)及f2对比

表7 自制制剂与参比制剂在水中累积溶出量(%)及f2对比

根据相似因子(f2)法对溶出曲线相似性判断标准，当f2<50时判定两条溶出曲线不相似；当f2≥50时可以判定两条溶出曲线相似，而且f2数值越大，两条溶出曲线的相似度越高。根据这一原则，可以判定按照处方1、处方2生产的替米沙坦钠盐制备的替米沙坦片与参比制剂溶出曲线相似度不高，特别是按照处方2制备的替米沙坦片在pH6.8和水溶出介质中的溶出曲线与参比制剂的溶出曲线不相似。相比较而言，同处方用流化床喷雾干燥获得的替米沙坦钠盐所制备的替米沙坦片的溶出曲线与参比制剂溶出曲线相似，而且用水或乙醇作溶剂制备替米沙坦钠盐对制剂的溶出曲线影响不大，聚维酮K30与替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺共溶成盐对提高溶出曲线相似性有一定促进作用。

4 讨论

替米沙坦的成盐工艺路线对替米沙坦片的溶出曲线有一定影响，通过研究不同成盐处方和工艺路线对指导替米沙坦片的一致性评价工作具有重要的技术指导意义。首先在成盐处方中是否加入粘合剂聚维酮K30，从替米沙坦钠粉末的X射线衍射图谱可以看出干燥后的替米沙坦钠均可形成无定型结晶，因此替米沙坦成盐处方中是否增加粘合剂聚维酮K30对替米沙坦钠晶型没有影响，从而避免了替米沙坦钠盐晶型对制剂的影响[5]。其次，无水乙醇和纯化水均可做为替米沙坦成盐处方的溶剂，所不同的是无水乙醇做溶剂可以选择采用真空干燥箱和流化床作为干燥设备，而用纯化水作为溶剂则需要流化床作为干燥设备，而选用真空干燥箱作为干燥设备则生产周期长、生产效率低。此外，作为工艺技术开发人员选择采用无水乙醇作为溶剂则需要考虑最终替米沙坦钠盐中有机溶剂残留的问题和成盐过程中乙醇的回收问题，特别是选择采用流化床干燥替米沙坦钠盐，无水乙醇的回收问题将是较为麻烦的问题。最后，从不同工艺生产的替米沙坦片的溶出曲线可以看出，在不同的溶出介质中采用真空干燥箱生产的替米沙坦钠盐所制备的制剂溶出速度要略慢于流化床干燥工艺生产的替米沙坦钠盐所制备的制剂。这一点与替米沙坦钠盐在流化床中干燥环境的风系统控制有关，流化床中的气流流动导致替米沙坦钠盐干燥的微粒较为疏松，相对比表面积更大，因此在同样的制剂处方中与溶出介质的接触面积也就更大，相同时间里替米沙坦片的溶出量也就越多。通过对比参比制剂与不同干燥工艺生产的替米沙坦片的溶出曲线可以发现，流化床干燥的替米沙坦钠盐所制备的替米沙坦片与参比制剂的溶出曲线较为一致。因此，替米沙坦钠盐最佳的生产工艺路线是以纯化水为溶剂，采用流化床喷雾干燥工艺作为干燥方式是最为合理的工艺路线。