健脾益肾摄精化瘀汤联合厄贝沙坦治疗高血压肾病的疗效及对炎症因子的影响

2020-03-22曾未琪饶克瑯

广州中医药大学学报 2020年4期

曾未琪，饶克瑯

（1.广州中医药大学附属宝安中医院，深圳宝安 518101；2.广州中医药大学附属宝安中医院肾病科，深圳宝安 518101）

高血压肾病是引起肾功能衰竭和心血管事件最主要的原因之一。研究[1]表明，对高血压肾病早期有效地干预可以明显减慢患者终末期肾病进展的速度。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是目前西医治疗高血压肾病的首选药物，其在降压的同时，还具有一定的保护肾脏作用。但单药治疗，疗效不一，且副作用较大。中医药在治疗高血压肾病方面积累了大量宝贵经验，有其独特优势。健脾益肾摄精化瘀汤为我院肾病科主任兼学科带头人饶克瑯教授30 余年治疗肾脏疾病的经验总结，临床用于治疗各种原因导致的肾功能下降，蛋白尿增多，疗效肯定。因此，本研究旨在观察健脾益肾摄精化瘀汤对脾肾气虚夹瘀型高血压肾病的临床疗效及炎症因子的影响，以初步探讨其治疗高血压肾病的机制，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2017年9月至2019年2月在深圳宝安区中医院肾病科病房就诊的脾肾气虚夹瘀型高血压肾病患者72 例为研究对象。采用随机数字表将患者随机分为观察组和对照组，每组各36例。

1.2诊断标准西医诊断标准：①原发性高血压诊断参照《中国高血压防治指南（2010 年版）》[2]制定。②血肌酐、尿素氮及常规尿蛋白正常，合并下列指标中任一项高于参考值上限：尿微量白蛋白（microalbumin，mALB）＞20 mmol/L，尿β2 微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG）＞0.3 mg/L，血β2-MG＞2.97 mg/L，同时排除其他原因引起的尿蛋白增多，即可考虑高血压早期肾损害[3]。中医辨证分型标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]。主症：眩晕耳鸣，腰膝酸软，精神萎靡，浮肿，纳呆，胃脘胀满；次症：头痛，大便溏薄，夜尿频多，唇舌色暗，心悸怔忡，失眠健忘；舌质暗红，有瘀点或瘀斑，边有齿痕，苔薄白，脉细涩。符合主症2 项或主症1 项和次症2 项＋舌象＋脉象，即可诊断为脾肾气虚夹瘀型高血压肾病。

1.3纳入标准①符合脾肾气虚夹瘀型高血压肾病诊断；②年龄40～70 岁；③自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4排除标准①不符合上述纳入标准的患者；②对厄贝沙坦及健脾益肾摄精化瘀汤中任何成分过敏或其他多种药物过敏的患者；③合并有不稳定型心绞痛、急性心肌梗死的患者；④合并有严重的肝脏或肺脏等脏器功能异常的患者；⑤合并有恶性肿瘤的患者；⑥合并有精神性疾病的患者；⑦妊娠期和哺乳期患者；⑧依从性差，未按规定用药，或自行加用其他有治疗作用的中西药物，从而影响疗效判定的患者。

1.5治疗方法

1. 5. 1 常规治疗 2 组患者均给予西医常规治疗[2]，包括：①低盐低脂优质低蛋白饮食、控制体质量、戒烟、限酒及适当运动；②合并脂质代谢异常者给予他汀类药物调脂治疗；③给予阿司匹林抗血小板聚集治疗等。

1.5.2 对照组给予厄贝沙坦片治疗。用法：厄贝沙坦片（安博维，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20040494；规格：150 mg/片），口服，每次150 mg，每日1 次。

1.5.3 观察组在对照组基础上给予健脾益肾摄精化瘀汤口服治疗。具体药物组成：生黄芪30 g，党参15 g，熟地黄20 g，山药15 g，山茱萸15 g，泽泻10 g，茯苓15 g，丹皮10 g，鸡血藤15 g，芡实20 g，金樱子15 g，桑螵蛸10 g，丹参20 g，玉米须15 g，石韦15 g。中药饮片由深圳市宝安区中医院中药房提供。常规煎取300 mL，分早晚2次温服。

1.5.4 疗程 2组患者均给予连续治疗4周，疗程结束后评价疗效。

1.6观察指标及疗效评定

1.6.1 中医证候评分及证候疗效评定 ①中医证候评分[4]：根据主症、次症的无、轻、中、重度分级，分别计为0、2、4、6分和0、1、2、3分。②中医证候疗效判定标准：采用尼莫地平法，证候积分改善率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分改善率≥70%；有效：症状、体征均有好转，证候积分改善率≥30%；无效：症状、体征均无好转甚或加重，证候积分改善率＜30%。总有效率＝（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1. 6. 2 血压测量分别于治疗前后，静息状态下，用水银血压计重复3次测量2组患者的血压[包括收缩压（SBP）和舒张压（DBP）]，取平均值。

1.6.3 实验室指标检测抽取2 组患者空腹肘静脉血，采用全自动生化分析仪检测，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C 反应蛋白（hypersensitive Creactive protein，hs-CRP）及血β2-MG含量[5]。采集患者新鲜晨尿10 mL，采用ELISA 法测定尿mALB含量[6]。检验指标统一由深圳宝安区中医院检验科严格按说明书操作。

1.6.4 安全性评价观察治疗过程中2 组患者有无出现咳嗽、胃肠道不适等不良反应。

1.7统计方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数± 标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2组患者基线资料比较观察组36 例患者中，男13例，女23例；年龄48～70岁，平均年龄（57.83±2.35）岁；高血压病程（8.81±7.32）年，高血压肾病病程（16.21±3.13）个月。对照组36 例患者中，男16例，女20例；年龄50～70岁，平均年龄（58.66 ± 2.52）岁；高血压病程（10.32 ± 8.72）年，高血压肾病病程（15.94±2.87）个月。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较表1结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组N/例36 36治疗前26.06±6.57 27.54±7.68治疗后8.02±6.35①②13.63±7.02①

2. 3 2组患者的中医证候疗效比较表2 结果显示：治疗4周后，观察组的总有效率为94.4%，对照组为69.4%；组间比较，观察组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 2组患者治疗前后血压和血β2-MG、尿mALB水平比较表3 结果显示：治疗前，2 组患者血压（SBP、DBP）和血β2-MG、尿mALB 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者血压和血β2-MG、尿mALB 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者的中医证候疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy on TCM syndrome in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

表3 2患者治疗前后血压和血β2-MG、尿mALB水平比较Table 3 Comparison of blood pressure，blood β2-MG and urinary mALB in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组N/例36 36 36 36时间治疗前治疗后治疗前治疗后SBP（p/mmHg）167.74±8.11 121.71±2.62①②169.37±8.75 145.95±2.34①DBP（p/mmHg）98.78±5.24 77.61±3.90①②101.64±5.98 89.49±4.22①mALB[c/（mmol·L-1）]88.93±10.97 42.31±5.79①②89.76±12.53 63.73±7.25①β2-MG[ρ/（μg·L-1）]568.45±65.87 344.53±37.53①②569.53±73.64 457.16±27.84①

2.5 2组患者治疗前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组患者治疗前后血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比较Table 4 Comparison of serum IL-6，hs-CRP and TNF-α in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组N/例36 36 36 36时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-6[ρ/（μg·L-1）]27.46±3.14 14.27±4.52①②28.04±3.84 19.26±3.57①hs-CRP[ρ/（mg·L-1）]9.94±1.73 3.13±0.91①②10.27±2.14 5.96±0.85①TNF-α[ρ/（μg·L-1）]34.87±6.12 20.81±4.87①②35.61±5.48 29.16±3.94①

2.6安全性评价观察组中有3 例患者出现便秘等症状，不良反应发生率为8.3%，经适当减少芡实、海螵蛸等收涩之药并酌加大黄后症状可缓解。对照组中有9 例患者出现阵发性干咳、恶心、腹泻、口干等症状，不良反应发生率为25.0%。组间比较，观察组的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

高血压患者受持续高压刺激，血流对血管壁的剪切力增加，导致血管内皮损伤，释放大量炎性因子，并进一步刺激氧化应激反应，使细小动脉壁玻璃样变，内膜纤维性增厚，肾小球小动脉硬化狭窄，导致肾小球高灌注、高滤过而引起肾功能损害[7]。因此，早期最根本的治疗是以降压为主。厄贝沙坦作为ARB 类降压药的代表，既能拮抗血管紧张素Ⅱ型受体而舒张血管，又能促进水钠排泄，从而达到降压的目的；同时，还能降低肾小球滤过率，减少蛋白排出，延缓肾间质纤维化，而具有一定的保护肾脏的功能，因此是高血压肾病的常用药。

祖国医学认为，高血压应归属于“眩晕”“头痛”等范畴，为本虚标实之证，病位责之肝脾肾，以脾肾两虚为主。本病病久易损伤脏腑，故可出现高血压肾病等并发症。脾主运化，脾气虚则运化失职，肾主水，脾肾气虚，则水聚不化，水湿内停而出现水肿；肾气虚，封藏失职，精微物质外泄，而致尿浊；久病入络，故可出现血瘀之证。因此，治疗当以健脾益肾、摄精化瘀为主。临床上采用饶克瑯教授的经验方健脾益肾摄精化瘀汤治疗，该方主要由参芪地黄汤合水陆二仙丸加味而成，切合高血压肾病病机，因此临床运用于脾肾气虚夹瘀型患者，疗效肯定。方中重用黄芪为君药，合党参、山药、茯苓，为健脾益气常用组合。现代药理研究[8]显示，黄芪可以减少高血压合并代谢综合征患者的尿mALB水平，改善肾小球滤过率，从而对肾脏具有保护作用，是治疗高血压肾病最重要的中药之一。且有研究[9]证实，黄芪和山药配伍可明显降低糖尿病肾病（DN）大鼠尿蛋白的排泄，改善肾功能，提高肾脏抗氧化能力。熟地黄滋阴益精填髓，山茱萸补益肝肾，研究[10]表明熟地黄具有延缓肾间质纤维化的作用，是改善各种原因导致肾间质纤维化的常用药。芡实、金樱子、桑螵蛸收敛固涩，防止精微物质外泄。文献研究[11]显示，山药、茯苓、山茱萸、熟地黄、泽泻、牡丹皮是各大中医医家治疗高血压病的核心药物。牡丹皮、鸡血藤、丹参针对血瘀而设，具有活血通络作用。玉米须、石韦为佐药，具有利水消肿作用。现代药理研究证明，丹参多酚能显著改善肾功能，其机制与降低生长因子和炎症因子水平有关[12]；黄芪—丹参药对组合可以降低肾的血流阻力指数，延缓大鼠肾损害的病理进程，使高血压早期的肾损害减轻[13]；玉米须的水提物能下调肾病大鼠肾中转化生长因子-β1（TGF-β1）和纤维黏连蛋白（FN）的表达，进而降低血肌酐、尿素氮水平，从而发挥对肾脏的保护作用[14]。

本研究采用健脾益肾摄精化瘀汤联合厄贝沙坦治疗脾肾气虚夹瘀型高血压肾病患者，总有效率达94.4%，并且能显著改善患者的中医证候，有效降低SBP、DBP、mALB、血β2-MG 水平（P＜0.05）；同时，其不良反应发生率较对照组明显减少（P＜0.05）。说明健脾益肾摄精化瘀汤不仅能强化厄贝沙坦降压作用，改善临床症状，保护肾功能，减少尿蛋白，还能减轻不良反应。

研究[15]表明，高血压病合并代谢紊乱时，容易刺激血管平滑肌增生，进而促使血管内皮损伤，激活炎症和氧化应激反应，导致炎症因子水平升高；而炎症因子又可进一步加重高血压合并代谢紊乱，从而加快疾病的进一步恶化。IL-6和TNF-α是临床常用的炎症指标，在高血压肾病进展中发挥着重要作用。IL-6 能激活机体的免疫功能，促进其他炎症因子的释放，使肾小球系膜增生，导致肾小球硬化，从而引起肾损害[16]。而TNF-α 可以直接产生细胞毒性，使血管平滑肌增生，管壁增厚，管腔变窄，从而促进高血压肾病的发生发展。hs-CRP 是高血压早期肾损害的独立危险因素，一方面它直接参与了炎症反应，造成血管外周阻力的增大，导致血管内皮细胞的损害，致使动脉内膜增厚，最终形成动脉粥样硬化，另一方面其水平的变化可以间接反映高血压早期肾损害的程度[17]。本研究结果显示，治疗后，观察组IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平均较对照组明显降低（P＜0.05），提示健脾益肾摄精化瘀汤可通过抑制高血压肾病患者机体炎症因子的释放，从而抑制炎症反应，避免肾脏的进一步损伤。

综上所述，健脾益肾摄精化瘀汤联合厄贝沙坦治疗脾肾气虚夹瘀型高血压肾病疗效显著，不良反应少，不仅能降低血压，缓解临床症状，还能改善肾功能，减少尿蛋白，其机制可能与抑制机体炎症反应有关。但由于本研究观察的样本量和指标偏少，因此，其确切的结论有待今后开展更大规模和更深入的临床研究加以证实，并进一步通过动物实验进行通路探究，以便更深入地发掘健脾益肾摄精化瘀汤治疗高血压肾病的机制。