门冬氨酸鸟氨酸颗粒治疗轻微型肝性脑病的疗效观察

张建立，杨 娟，魏慧娜，王彦戈，辛克北

［暨南大学附属郑州医院（郑州市第二人民医院）消化内科，河南 郑州 450052］

轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy,MHE）主要是指某些肝硬化患者缺乏临床症状，且常规临床检查方法无法察觉，但经精细的智力检测和/或电生理检查可以发现神经、智力及精神异常的最轻微的肝性脑病［1］。若MHE不予干预和治疗，最终有可能发展为症状性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy,OHE）［2］，严重威胁患者生命健康。门冬氨酸鸟氨酸注射液在治疗肝性脑病方面有显著效果［3］，但口服门冬氨酸鸟氨酸颗粒对肝性脑病的疗效仍少见报道，本研究对口服门冬氨酸鸟氨酸颗粒治疗轻微型肝性脑病的临床疗效进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年6月至2017年8月本院连续就诊治疗的MHE患者60例。入选标准：年龄为18～70岁；确诊肝硬化（病理学或影像学依据）且数字连接试验（number connection test,NCT）及数字符号试验（digit symbol test,DST）两项试验结果同时符合MHE诊断标准；排除标准：符合1期及1期以上肝性脑病诊断的患者；因文化程度、精神、神经系统疾病等任何原因不能独立完成NCT和DST的患者；酒精性肝硬化继续酗酒者；妊娠和哺乳的患者；合并使用其他降氨药物的患者；伴随严重心、脑、肾疾病者；有严重糖尿病并发症者；研究开始前2周有黑便、呕血等消化道出血症状的患者；已存在电解质紊乱的患者。本研究经郑州市第二人民院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属签署知情同意书。

1.2 方法

按随机对照原则分为对照组、试验1组及试验2组各20例。本次研究对象中男38例，女22例；最大年龄64岁，最小年龄21岁，平均（49.9±4.5）岁；乙型肝炎肝硬化患者41例，丙型肝硬化患者10例，酒精性肝硬化6例，隐源性肝硬化患者2例，原发性胆汁型肝硬化1例。三组患者年龄、性别、治疗前的血氨、NCT及DST结果及疾病类型等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。对照组患者给予常规口服肌苷片治疗（0.2 g/次，3次/d），在前述口服肌苷片使用的基础上，实验组患者加用口服门冬氨酸鸟氨酸颗粒，实验1组用法为3 g/次，1次/d；实验2组用法为3 g/次，3次/d。在治疗开始前、第3天、第1周、第2周结束时分别抽取患者晨起空腹静脉血，采用LX20全自动生化分析仪及相应血氨测定酶法试剂盒（Beekman公司生产）对患者的血氨进行测定，并分别进行NCT和DST。

1.3 疗效判定标准

①血氨检测判定：根据治疗后血氨的下降程度进行疗效判定；②治疗试验判定：NCT判定方法：在试纸上将1～25个数字进行分布，要求患者将1～25大小顺序在最短时间内连接起来，若患者出现错误，可立即纠正，随后继续进行，记录患者完成时间；DST判定方法：采用韦氏成人智力量表中国版方法，将1～9数字和一串不同对应，要求患者在90 s内写出数字的相应符号。

1.4 统计学方法

所有观察数据采用SPSS 18.0统计软件分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示。组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用LSD-t检验，方差不齐采用Dunnett's T3检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

对照组患者治疗前后的血氨、NCT及DST结果差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 d、1周和2周后，实验1组和实验2组患者的血氨、NCT及DST与治疗前比较均显著改善（P＜0.05）；治疗3 d、1周和2周后，实验1组和实验2组血氨、NCT及DST均优于对照组（P＜0.05）；治疗3 d和治疗1周，实验2组血氨、NCT及DST均优于实验1组（P＜0.05）；治疗2周后，实验2组血氨、NCT及DST与实验1组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组患者不同治疗时间血氨、NCT及DST结果比较 （±s）

表1 各组患者不同治疗时间血氨、NCT及DST结果比较 （±s）

注：1）与治疗前比较，P＞0.05；2）与治疗前比较，P＜0.05；3）与对照组比较，P＜0.05；4）与实验1组比较，P＜0.05；5）与实验1组比较，P＞0.05。

组别对照组实验1组实验2组治疗前治疗3 d血氨/(μmol/L)160.1±49.7 159.2±48.8 160.8±49.1 NCT/s 88.7±18.5 89.1±17.9 88.9±16.7 DST/个7.1±2.1 7.2±1.9 7.1±2.2血氨/(μmol/L)157.4±45.51)149.7±41.62)3)138.7±40.92)3)4)NCT/s 85.4±19.71)83.2±20.22)3)77.9±20.12)3)4)DST/个7.3±2.31)8.5±1.92)3)10.2±2.82)3)4)DST/个7.4±2.21)11.8±2.52)3)12.0±3.12)3)5)组别对照组实验1组实验2组治疗1周治疗2周血氨/(μmol/L)153.7±42.51)139.8±40.62)3)132.5±39.92)3)4)NCT/s 83.7±20.11)77.5±19.92)3)76.7±9.82)3)4)DST/个7.4±2.11)9.6±2.02)3)11.9±2.82)3)4)血氨/(μmol/L)149.4±39.91)131.4±19.82)3)130.6±39.12)3)5)NCT/s 81.4±19.91)75.6±18.72)3)74.9±19.72)3)5)

3 讨论

MHE是并发于各种类型的肝硬化及各种门体分流术患者认知功能出现紊乱的表现，目前MHE全球发病率已上升至30%～84%［4］，有研究表明急性肝性脑病患者进行肝移植后l年的生存率为42%，3年的死亡率高达77%［5］。若MHE未得到及时干预治疗，最终可发展为OHE。即使不发展为OHE，MHE患者交通事故等意外情况的发生率也远远高于非MHE但接受精神类药物治疗的患者［6］。因此早期发现肝性脑病并进行干预，不仅可降低OHE的发生率，而且对提高患者的远期生存率和生活质量也是尤为重要的。

目前，肝性脑病发病机制仍不清楚，目前公认为是经典的氨中毒学说［7］。脑内氨浓度增高，使大脑的血流量降低并干扰了大脑的能量代谢，导致中枢神经抑制，严重患者可导致昏迷，使病死率增加［8］。MHE主要指的是某些肝硬化患者缺乏临床症状，且进行常规临床检查方法未发现任何异常现象，用精细的智力检测或电生理检查可以发现智力、神经及精神异常现象，具有发病率高、无特殊临床表现、隐蔽性强、早期诊治效果好等特点。在MHE诊断中，NCT、DST等心理智力检测，因其操作简便，可应用于临床诊断和疗效评估。

门冬氨酸鸟氨酸在体内分解为两种氨基酸：鸟氨酸和门冬氨酸。其中鸟氨酸能激活尿素合成过程的关键酶：鸟氨酸氨基甲酰转移酶和氨基甲酰磷酸合成酶，经肝脏鸟氨酸循环加速尿素合成，促进氨的代谢，从而达到血氨的转化和解毒作用。门冬氨酸是氨的解毒产物，也是氨的储存和运输形式。另外，门冬氨酸还间接参与三羧酸循环及核酸的合成，并提供能量代谢的中间产物，增加肝脏功能，达到肝脏双重解毒，加速肝细胞的恢复和再生过程，提高肝细胞摄取、转化、排泄胆红素的能力，降低转氨酶以及提高对血氨的解毒能力，从而恢复肝细胞功能。一项Meta分析显示，门冬氨酸鸟氨酸可降低血氨水平，对OHE及MHE 患者均有效果［9］。

在本研究中，对照组患者应用肌苷片常规治疗，实验组加用门冬氨酸鸟氨酸颗粒治疗，对照组治疗前后的血氨、NCT及DST无明显差异，实验组治疗后血氨、NCT及DST均优于治疗前及对照组，且治疗2周后实验2组血氨、NCT及DST均优于实验1组。提示门冬氨酸鸟氨酸颗粒在MHE治疗中疗效显著，且治疗初期每天服用9 g的患者治疗效果显著优于每天服用3 g的患者。

笔者的研究结果提示，口服门冬氨酸鸟氨酸颗粒可显著降低血氨水平，明显改善MHE患者的认知功能紊乱，但治疗初期应使用较高剂量，可使患者取得更多获益和较好疗效，值得继续在更大样本中进一步观察。