糖皮质激素治疗特发性肺纤维化急性加重的研究进展

熊旭东

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不清，局限在肺脏的慢性、进行性、纤维化、间质性肺疾病，其组织学和（或）胸部高分辨 率CT（high -resolution computed tomography，HRCT）特征为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）［1-2］。IPF自然病程可分为3种：长期稳定、缓慢进展以及快速进展。特发性肺纤维化急性加重（Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）是指IPF 病人在自然病程中任一时间突发难以预测的急性呼吸衰竭，甚至死亡［3］。新的AE-IPF 定义主要依据组织病理特点，而非病因学。但是在临床实践中，AE-IPF很少能获得病理学诊断，重要的是临床表现及影像学特点是否符合弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD），故新的定义强调是否出现DAD，而不是强调有无明确原因［4］。据报道AE-IPF 年发病率在8.5%～14.2%之间［5-7］；AE-IPF 1个月生存率为67.3%，半年生存率为41.5%，1 年生存率为30.3%［8］。AE-IPF 诊断标准经多次修改，2016 年的最新诊断标准为：①既往或当前诊断为IPF［美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）标准］；②1 个月内出现典型急性恶化或进展的呼吸困难；③HRCT 表现为UIP 型的基础上，出现新的两肺磨玻璃影和（或）实变影；④恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多来解释［3］。新的诊断标准与以往的诊断标准不同点：①将时间窗定为典型急性加重30 d内；②不强调推荐进行气管内吸取或肺支气管肺泡灌洗液（BALF）培养以排除感染导致的病情加重；③借鉴了柏林的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）诊断标准。2016 年以Collard HR 领衔的专家们在对AE-IPF治疗指南中指出，大剂量糖皮质激素冲击治疗仍然存在争议，主要因为糖皮质激素治疗报道大多为单中心、小样本、非随机对照研究，其具体剂量及治疗时程仍然未知，尚需进一步临床试验数据进行支撑［3］。

1 AE-IPF与炎症反应、免疫失衡的关系

关于AE-IPF 病理生理，我们至今仍知之甚少。但从现有研究知道，AE-IPF的发生发展与炎症反应和免疫失调密切相关。

大量临床研究［9-11］和实验研究［12-13］证实，巨噬细胞（M1型和M2型）均参与IPF中反复损伤和修复机制，以及促肺纤维化形成。Schupp 等研究者［6］通过观察肺泡灌洗液中巨噬细胞类型变化发现，AE-IPF病人的M1 型巨噬细胞中IL-8 和趋化因子配体CXCL1较IPF 稳定病人明显增高。另一项关于肺移植的IPF 病人研究同样显示，与稳定型IPF 病人相比，快速进展的IPF 病人肺中固有免疫细胞比例（中性粒细胞、巨噬细胞）以及获得性免疫细胞比例（CD4+细胞、CD8+细胞以及B淋巴细胞）较慢性进展性IPF病人明显增高，提示免疫与炎症反应可能在IPF 恶化中起主要作用［14］。Papiris 等［15］研究进一步证明，在AE-IPF 病人中，促炎介质［白细胞介素（IL）-6 和IL-8）］明显增高而促纤维化作用的细胞因子［转化生长因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-4和IL-13］并未增加，提示AE-IPF的发生发展是由于炎症反应，而非内在的纤维化过程加速而引发。铁蛋白的升高与炎症介质释放密切相关［16］。每个铁蛋白的外壳由两种类型的24个亚基组成，即H亚基和L亚基。其中H-铁蛋白则由活化的巨噬细胞（M1-巨噬细胞）在炎症细胞因子的作用下产生，当M1型巨噬细胞被活化后，会释放大量促炎因子TNF-α，从而促进H-铁蛋白的产生，发挥促炎［17］和免疫抑制活性［18］，而且血清铁蛋白水平与AE-IPF 严重程度以及预后密切相关［19］。M2 型巨噬细胞同样也参与AE-IPF 发生发展，有研究显示AE-IPF 病人中M2 型巨噬细胞被大量激活，其抗炎趋化因子配体2（CC-chemokine ligand 2，CCL2）、趋化因子配体17（CC-chemokine ligand 17，CCL17）、趋化因子配体18（CC-chemokine ligand 18，CCL18）以及IL-1ra 明显高于稳定型IPF 病人，这项研究还发现CCL18 水平高低与AE-IPF 的发生密切相关，并认为CCL18水平可以用来预测AE-IPF［6］。

T 淋巴细胞和Ⅱ型肺泡细胞同样与AE-IPF 密切相关，Wei YR 等［20］研究显示AE-IPF 大鼠肺泡灌洗液中的中性粒细胞数和Th17 细胞数明显比稳定型IPF 大鼠多，而且IL-17A、IL-6 和TGF-β1 水平也明显比稳定型IPF 大鼠高。也有研究显示，当发生AE-IPF时，II型肺泡细胞释放IL-38，而且IL-38水平高低与肺泡组织损伤程度以及DAD 密切相关［21］。热休克蛋白47（HSP47）是一种人类胶原蛋白分子，参与早期生物合成和胶原蛋白分泌。研究显示AEIPF 病人的HSP47 明显高于稳定型IPF 病人，此外，HSP47 高表达于DAD 中的肺组织，而非UIP 肺组织［22］。HSP70 是IPF 中CD4+T 细胞抗原，能够诱导淋巴细胞增殖和释放IL-4，普遍存在IPF肺组织中。有研究显示抗HSP70 抗体能够刺激单核细胞增生和促进IL-8 分泌，此外抗HSP70 抗体阳性的IPF 病人更易出现肺功能下降以及死亡率高于抗HSP 抗体阴性病人3倍［23］。

2 糖皮质激素治疗AE-IPF研究

近年临床及病理研究显示，AE-IPF的特征性病理表现为DAD。糖皮质激素能够抑制核因子受体和其他促炎细胞因子［24］的调控转录，减少炎症介质释放以及抑制纤维细胞增生、减少胶原沉积［25］，从而控制DAD病情发展。

糖皮质激素作用机制有基因组机制和非基因组机制［26］两类，其快速而有效的抑制炎症作用主要依赖于非基因组机制［27］。因其不参与转录过程，可直接通过受体或细胞膜发挥效应，而激素浓度水平是导致非基因组机制参与的前提［28］。因而为了让激素达到一定浓度，现今临床学者大多采用大剂量糖皮质激素进行冲击治疗，通过非基因组机制来使糖皮质激素快速发挥抗炎以及抗纤维化效应，但具体的“扳机点”仍处于摸索阶段［29］。

2011 年Song JW 等［7］回顾性调查研究显示，单用大剂量糖皮质激素治疗AE-IPF 病人65 例，住院生存率为55.39%。而冲击剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂使用，AE-IPF病人的临床结局优于单用大剂量糖皮质激素治疗，然而这些研究仅为临床个案报道［31］和回顾性研究［2，32-33］。糖皮质激素冲击剂量联合免疫抑制剂治疗AE-IPF 的研究尚需进一步临床试验进行证实。见表1。

（1）糖皮质激素冲击剂量联合他克莫司：Horita等［34］回顾性观察冲击剂量糖皮质激素联合他克莫司治疗AE-IPF，能够减轻AE-IPF病人症状，防止急性加重再复发以及生存时间较单用冲击剂量糖皮质激素治疗组明显改善。（2）糖皮质激素冲击剂量联合环磷酰胺：Morawiec 等［35］冲击剂量糖皮质激素治疗后再用递增剂量的环磷酰胺治疗18例AE-IPF，发现联合应用环磷酰胺的3 个月生存率55%，半年生存率为48%，1 年生存率为33%。最近一项来自Novelli L等［32］的回顾性研究显示冲击剂量甲基泼尼松龙治疗后，再用环磷酰胺进行治疗，发现3 个月生存率73%，6 个月63%，1年55%。（3）糖皮质激素冲击剂量联合环胞霉素A：Sakamoto 等［33］研究显示糖皮质激素冲击剂量再联合环胞霉素A的生存率明显比单用冲击剂量糖皮质激素高。

表1 单用糖皮质激素和糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗特发性肺纤维化急性加重回顾性研究列表

ATS、ERS、日本呼吸学会（JRS）、拉丁美洲胸科学会（ALAT）有关AE-IPF 的诊治指南对糖皮质激素的应用原则为强推荐：（1）长期氧疗，肺移植；（2）糖皮质激素；（3）秋水仙碱；（4）环胞霉素A；（5）激素+免疫抑制剂，弱推荐：（1）肺康复训练；（2）治疗无症状的食管反流；（3）单用N-乙酰半胱氨酸；（4）吡非尼酮；（5）治疗IPF合并肺动脉高压。

目前关于糖皮质激素在AE-IPF中的治疗剂量，大多数学者均推荐冲击剂量糖皮质激素治疗3 d［36］，但糖皮质激素冲击剂量后的用量及剂型仍不明确。关于冲击剂量后激素用量，可借鉴特发性间质性肺炎（IIP）的研究：Arai T 等［37］研究报道显示冲击剂量甲基泼尼松龙（1 000 mg）后，甲基泼尼松龙减量为≥0.6 mg/kg能够明显改善AE-IIP预后。单用小剂量糖皮质激素治疗方案与冲击剂量糖皮质激素+小剂量糖皮质激素方案相比，以及单用小剂量糖皮质激素治疗方案与冲击剂量糖皮质激素+小剂量糖皮质激素+免疫抑制剂治疗方案相比，都是后者的疗效明显优于前者治疗方案［33-34］，但仍需进一步研究证实。

3 糖皮质激素治疗AE-IPF的争议

糖皮质激素在AE-IPF 中具体剂量以及维持时间仍存在很多争议，笔者认为何时使用或减量更为关键，同时应当区分AE-IPF 病因，究竟是由于感染还是不明原因所致，而这也正是指南为了规范AEIPF 的研究而提出的建议。除了感染因素以外，还需排除其他原因，所以新修订的定义和诊断标准加了“恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多解释”。虽然上述冲击剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂研究显示能够提高病人生存率，降低死亡率，但是大剂量全身糖皮质激素和免疫抑制剂治疗诱发感染风险需要引起重视。总之，AE-IPF是由多种机制（包括炎症反应、免疫失调以及上皮细胞损伤等）所致的纤维化疾病急性恶化，因而应当采取综合治疗措施来遏制或缓解其进展。