286例无精子症病因分析及130例辅助生殖结局

陈从良，赵永平

(1.北京家圆医院，北京 100034；2.北京大学人民医院，北京 100035)

在男性不育患者中，无精子症占比约15%～20%，是男性不育中最严重的疾病[1]，分为梗阻性和非梗阻性无精子症，病因较复杂，治疗比较困难。梗阻性无精子症患者，从睾丸或者附睾能取到精子者，可行ICSI；而对于那些不可逆性的无精子症患者，若接受赠精，则可行赠精人工授精或赠精IVF(IVF-D)。现将近年来在北京家圆医院就诊的无精子症患者的病因进行回顾性分析，并对其治疗转归进行归纳总结，以期更好地提高无精子症的诊断水平、判断预后以及选择个性化的治疗方案。

一、资料和方法

1.研究对象：回顾性分析2015年1月至2017年10月在北京家圆医院就诊的无精子症患者(均进行了2～3次常规精液化验并离心沉淀后显微镜下检查均未找到精子)共286例(排除不射精及逆行射精患者)，分析其病因；其中130例选择在我院行辅助生殖技术(ART)助孕，根据睾丸或附睾获精情况分为夫精ICSI组(56例)和赠精IVF组(74例)，进行妊娠结局的归纳总结。

2.诊疗回顾：根据WHO《男性不育标准化检查与诊疗手册》[2]的方法和要求，所有的患者都进行了病史采集、体格检查及重要指标的检测。

主要检查项目：(1)精液常规检查：2～3次常规精液化验并离心沉淀后显微镜下检查均未找到精子；(2)生殖系统B超：所有病例经阴囊B超检查睾丸、附睾、精索静脉及输精管阴囊段，怀疑有输精管远端、射精管梗阻或者前列腺、精囊腺疾患的患者加做直肠B超；(3)内分泌检测：主要检测FSH、LH、泌乳素(PRL)、睾酮(T)，鉴别高促性还是低促性腺素性腺功能减退及高泌乳血症等内分泌疾病；(4)精浆生化检查：精浆果糖、精浆酸性磷酸酶、精浆锌、精浆中性α-葡糖苷酶，定量评估附睾、精囊腺、前列腺的分泌功能，由此判断哪个部位可能存在梗阻；(5)染色体核型分析：分析染色体的数目、结构有无异常，如染色体断裂、缺失、倒位、易位等；(6)Y染色体微缺失：分析AZFa、AZFb、AZFc、AZFd片段缺失；(7)附睾穿刺及睾丸活检：梗阻性无精子症患者均行附睾穿刺取精，对于附睾穿刺未找到精子的或者非梗阻性无精子症患者行睾丸穿刺或显微取精，对其病理检查结果进行分析。

ART治疗选择：286例患者中156例在门诊检查后放弃治疗或去外院行赠精人工授精(我院不开展赠精人工授精技术，未能跟踪随访，故本研究不做报道)。其余130例选择在我院行ART，其中56例行夫精ICSI(男方附睾或睾丸中可以找到活动精子，女方无ICSI禁忌症)；74例行赠精IVF(男方为不可逆的无精子症，女方输卵管阻塞或3次赠精人工授精失败)。

3.观察指标：病因构成；辅助生殖结局。

二、结果

1.患者一般资料：共纳入了确诊为无精子症的患者286例。年龄20～67岁，平均年龄33.8岁，不育年限1～17年，平均不育年限5.5年。

2.病因分类：286例无精子症患者按输精管是否梗阻分为梗阻性无精子症(OA)和非梗阻性无精子症(NOA)。

OA 126例(44.06%)。其中，各种炎症引起输精管阻塞93例(32.52%)占比最高，其次是输精管缺如15例(5.24%)，附睾结核、输精管结扎复通失败各9例(各占3.15%)(表1)。

NOA 160例(55.94%)。先天性异常为主要致病因素，尤以克氏综合征48例(16.78%)最常见；Y染色体微缺失12例(4.2%)，其中AZFa缺失1例、AZFa+b缺失3例、AZFc缺失5例、AZFc+d缺失3例；隐睾18例(6.28%)。内分泌因素中低促性腺素性腺功能减退6例(2.1%)、垂体瘤3例(1.05%)。继发性睾丸损伤中腮腺炎致睾丸炎及唯支持细胞综合征各15例(各占5.24%)，肾移植服抗排斥药物致睾丸萎缩及肿瘤化疗后各3例(各1.05%)。精索静脉曲张6例(2.1%)、精原细胞瘤1例(0.35%)、特发性无精子症30例(10.5%)(表1)。

3.获精情况及ART治疗：从睾丸获取精子29例：克氏综合征12例、AZFc缺失5例、AZFc+d缺失3例、输精管缺如6例、特发性无精子症3例；从附睾中获取精子27例：附睾结核3例、输精管结扎复通失败3例、各种炎症引起输精管阻塞21例。

286例患者中有130例符合夫精ICSI或赠精IVF指征。从睾丸或附睾获得精子的56例患者行夫精ICSI。 赠精IVF 74例，其中行睾丸活检未找到精子57例：克氏综合征26例、腮腺炎致睾丸炎8例、特发性无精子症10例、唯支持细胞综合征10例、垂体瘤3例；睾丸萎缩或过小未行睾丸活检17例：AZFa缺失1例、AZFa+b缺失3例、低促性腺素性腺功能减退6例、肾移植服抗排斥药物致睾丸萎缩3例、肿瘤化疗后3例、精原细胞瘤1例。

夫精ICSI和赠精IVF两种方式治疗无精子症均获得相对满意的妊娠结局：夫精ICSI的临床妊娠率为42.9%，赠精IVF的临床妊娠率为57.9%(表2)。

表1 286例无精子症病因分类结果

表2 赠精IVF和夫精ICSI治疗转归[n(%)]

三、讨论

无精子症按输精管是否阻塞分为OA和NOA两大类。有研究表明：OA约占无精子症的40%[3]，本研究统计OA占无精子症的44.06%。OA患者大多数能通过睾丸、附睾穿刺获得精子行ICSI；而NOA患者有些可以从睾丸中获取精子行ICSI，大多数不能从睾丸中获得精子而只能接受赠精助育。

OA是指由于输精管道梗阻而导致精液中没有精子的情况[4]，病因主要包括输精管道的炎症、结核、输精管缺如、输精管结扎等。本研究中附睾结核9例，其他炎症引起输精管梗阻93例，在OA中占据比例最高(占32.52%)。

输精管结扎复通失败 9例。因计划生育结扎输精管，放开二胎后需复通输精管的不在少数，复通失败后，可选择睾丸或者附睾取精行ICSI。本研究中9例患者附睾穿刺均有活动精子，有6例因女方年龄太大，失去了辅助助孕的机会。

输精管缺如是OA及男性不育的一个重要原因，其病因仍未完全阐明，与胚胎期中肾管分化不良和囊性纤维化跨膜转运调节物(CFTR)基因突变有关，常伴有精囊缺如或纤维化，也有同时合并附睾发育不全或射精管缺如。本文中15例均为双侧输精管缺如，睾丸穿刺均能找到活动精子。输精管缺如不能手术重建，在以前是绝对的不育，随着ART的发展，经睾丸穿刺取精行ICSI给患者带来生育的希望[5]。

160例NOA中先天性78例，其中染色体异常60例，包括克氏综合征和Y染色体微缺失。克氏综合征48 例，占16.78%，核型为47，XXY，是由于精子或卵子在减数分裂时X染色体不分离所致，也可能是由于受精卵有丝分裂时X染色体的不分离所致[6]，临床表现为小睾丸、小阴茎、第二性征不发育，乳房女性化；FSH、LH升高，T降低。部分患者睾丸可能存在局部生精功能，但传统的睾丸切开难以找到相对饱满的曲细精管。随着显微技术的发展，在显微镜下行睾丸切开找相对较好的曲细精管划碎后获得精子的概率大大提高。本研究中48例克氏综合征患者有12例(25%)通过显微取精取到精子，与一些文献报道有一些差距。Emre Bakircioglu等[7]的研究结果提示，在74例克氏综合征患者中，56.7%的患者通过显微取精找到精子。所以，对于克氏综合征的患者，睾丸只要不小于1 ml，首选显微取精术。Y染色体分四个区域，即AZFa、AZFb、AZFc、AZFd。其中AZFc缺失最常见(60%)，而最严重的为AZFa大片段缺失，常呈现严重的表型，病理表现为Sertoli细胞综合征I型(无精原细胞出现)[8]，故AZFa缺失的患者均无精子生成，则没必要显微取精，直接选择赠精助育。本研究中AZFa缺失1例、AZFa+b缺失3例，通过睾丸活检均未见精原细胞及精子，因女方输卵管不通在我院行赠精IVF成功受孕。而AZFc和AZFd缺失的患者睾丸可能存在局灶性的生精功能，随着显微取精技术的成熟，找到精子再行ICSI可解决部分这类患者的生育问题。本研究中AZFc缺失5例及AZFc+d缺失3例，显微取精找到精子行ICSI助育，其中AZFc缺失患者怀孕2例，AZFc+d缺失怀孕1例。

隐睾18例，根据患者病史、体查及结合生殖B超即可诊断。隐睾最佳手术时期是在2岁前，2岁前手术治疗大部分可以治愈，成年后有约87%患者有正常生育能力；3～4岁手术者，正常生育力仅有57.1%[6]。由于多数患者发现太晚而错过最佳手术时机，即使再手术治疗也难以逆转睾丸的生精功能。

本研究中低促性腺激素性腺功能减退致无精子症6例均选择了赠精IVF。其中有1例伴有嗅觉障碍，系典型的Kallmann氏综合征，表现为小睾丸、小阴茎，无阴毛、胡须等男性特征。早诊断、尽早给予性激素替代治疗，可望使患者恢复性腺功能甚至是恢复生育力[9]。Lieblich等[10]研究表明，用性腺激素治疗后大多数患者睾丸生精细胞和Leydig细胞增多，FSH、LH、睾酮升高，精子生成增多。但因需要长时间肌注HCG和HMG，有些患者依从性不好而放弃治疗。本研究中的6例患者因未能坚持治疗，且睾丸<1 ml，无睾丸活检的意义，行赠精IVF成功受孕。

继发性睾丸损伤36例，腮腺炎并发睾丸炎及继发唯支持细胞综合征各15例(各占5.24%)。腮腺炎并发睾丸炎在青春期后期较多见，导致睾丸生精功能受到破坏，病毒主要侵犯曲细精管和间质，引起曲细精管变性，生精细胞缺乏，10%～30%的患者可双侧同时受累导致无精子[11]，但有部分患者的睾丸仍残留一些生精细胞产生成熟的精子，由于输精管道变性纤维化堵塞而不能排出[12]。随着ART的成熟，腮腺炎导致的无精子症的治疗成为可能[13]，本研究中有8例因睾丸穿刺未找到精子在我院行赠精IVF，成功受孕4例。继发性唯支持细胞综合征常因睾丸炎症、精索静脉曲张等因素导致生精细胞减少或缺如，本研究中15例行睾丸穿刺活检仅见支持细胞，未见生精细胞。其中10例在我中心行赠精IVF，6例成功受孕。本研究中肾移植服用抗排斥药物及肿瘤放、化疗后致无精子症各3例(各占1.05%)，放、化疗及一些抗排斥药对生精细胞的损伤是巨大的，患者往往完全丧失生精功能，甚至睾丸逐渐萎缩，不可逆；因此治疗前医生应告知患者有精子冷冻保存的选择，医生和患者加强生育保存意识尤为重要。本研究中的6例患者睾丸已萎缩，在我院赠精IVF，3例受孕。

特发性无精子症30例，内分泌、染色体均正常，睾丸发育正常，无睾丸、附睾炎，无输精管阻塞，排除其他各种导致无精子的因素，因发生原因不明，目前治疗困难，常需赠精助孕。也有少数特发性无精子症患者通过睾丸活检找到精子，本研究中有3例睾丸大小分别为5 ml、6 ml和8 ml的患者睾丸抽吸和活检找到精子，通过ICSI配偶成功怀孕。

治疗无精子症的方法包括药物治疗、手术治疗、ART。药物治疗和手术治疗效果有限，绝大多数患者最终还是得借助ART来达到生育的目的，睾丸或附睾中能获得精子者尽量选择夫精ICSI，而对于各种治疗均无效且睾丸、附睾中不能获得精子者可行赠精人工授精(因我院无实施该技术的资质，故不赘述)或赠精IVF。本研究表明：夫精ICSI和赠精IVF两种方式都有比较好的妊娠结局，临床妊娠率分别为42.9%和57.9%。

综上所述，引起无精子症的因素复杂多样，OA中各种炎症引起的输精管阻塞是主要致病因素，而在NOA中先天性因素占据比例较大。有些病因可以预防，而有些是先天性因素只能医学干预。对于无精子症的治疗，除了传统的药物及手术治疗外，还可以利用现代ART，行夫精ICSI或赠精IVF助育可以获得较满意的妊娠结局。然而，两种辅助助孕技术也存在一些问题：夫精ICSI有可能带来遗传风险，而赠精IVF虽然可以避免一些遗传风险，但却有伦理问题，需权衡利弊，根据患者具体情况选择不同的方式。