依诺肝素钠在恶性肿瘤化疗中对深静脉血栓的预防价值研究

魏朝辉 唐立环 付刚 徐学新 杨国稳 张文军

在当前交通事故、恶性肿瘤发生率不断上升的趋势下，深静脉血栓形成已成为当前发生率较高的并发症。其中恶性肿瘤人群由于行动不便、肿瘤侵袭血管等因素普遍血液高凝，是发生深静脉血栓的高风险人群。下肢深静脉血栓脱落会导致脑栓塞以及肺栓塞等高风险疾病，严重威胁了恶性肿瘤患者的生命安全。近年来临床研究不断探索降低恶性肿瘤化疗后深静脉血栓风险的可靠措施，依诺肝素钠即是一种有诸多优势的Ⅹa因子抑制剂，在抗凝治疗中被广泛应用，对恶性肿瘤化疗后预防深静脉血栓有着重要意义[1,2]。为此，本课题选取2018年6月至2019年5月收治的42例恶性肿瘤化疗患者进行依诺肝素钠预防性注射，旨在为临床应用依诺肝素钠提高恶性肿瘤化疗期间深静脉血栓预防效果提供可靠依据，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2018年6月至2019年5月在我院住院治疗的84例恶性肿瘤化疗患者。本研究获得本院伦理委员会批准。采取随机数字表法均分为对照组和观察组，每组42例。对照组患者不采取药物干预，仅给予化疗，对照组患者中男24例，女18例；年龄31～71岁，平均年龄(44.73±3.65)岁；原发性肺癌23例，胃癌11例，乳腺癌8例。观察组患者采取依诺肝素钠进行治疗，观察组患者中男25例，女17例；年龄32～73岁，平均年龄(44.84±3.79)岁；原发性肺癌24例，胃癌12例，乳腺癌6例。2组资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①均经病理诊断为恶性肿瘤者;②均接受化疗治疗者。

1.2.2 排除标准：①化疗前血小板偏低者;②化疗前凝血异常者;③化疗前脾功能亢进者;④化疗前肝硬化者;⑤化疗前代谢性疾病者。

1.3 方法 对照组患者不采取药物干预，仅给予化疗。观察组患者化疗前采取普洛静依诺肝素钠(批准文号：国药准字H20056848；生产厂家：深圳市天道医药有限公司)进行治疗，每次0.4 ml/次，皮下注射，1次/d，持续7次/d。

1.4 观察指标 (1)化疗期间以及化疗后15 d内进行持续随访，观察患者下肢有无肿胀，若疑似深静脉血栓则介入B超确诊，诊断依据为超声影像学得到的深静脉血栓。(2)统计化疗期间2组患者血小板计数(PLT)以及纤维蛋白原(FIB)、D-dimer。(3)统计2组患者血栓弹力图(TEG)参数，包括凝血反应时间(R)、血细胞凝集成块速率(α角)、血细胞凝集成块时间(K)。(4)统计2组患者化疗期间鼻出血发生率以及口腔黏膜出血发生率。

1.5 统计学分析 应用SPSS 21.0统计软件，样本率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法比较，计量资料采用t表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者血栓弹力图参数比较 观察组患者凝血反应时间、血细胞凝集成块速率、血细胞凝集成块时间明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别凝血反应时间(min)血细胞凝集成块时间(min)血凝块溶解百分比(%)血细胞凝集成块速率(°)对照组53.87±3.4959.23±3.3815,8±2.167.7±19.3观察组43.14±6.3950.27±1.5214.2±0.960.8±18.4t值11.42913.95310.83112.623P值0.0000.0000.0000.000

2.2 2组患者肺栓塞发生率、下肢深静脉血栓发生率比较 观察组化疗患者肺栓塞发生率、下肢深静脉血栓发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者深静脉血栓发生率比较 n=42，例(%)

2.3 2组患者凝血参数比较 观察组化疗患者凝血参数明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别PLT(109/L)FIB(g/L)D-dimer(μg/L)对照组438.8±73.49.7±0.8271.4±107.1观察组226.5±46.36.5±9.9523.8±68.9χ2值11.42913.18310.831P值0.0000.0000.000

2.4 2组患者安全性比较 观察组患者口腔黏膜出血发生率、鼻出血率、注射部位出血率与对照组无明显差异，对比无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 口腔黏膜出血发生率、鼻出血率、注射部位出血率比较 n=42，例(%)

3 讨论

3.1 恶性肿瘤化疗发生深静脉血栓的风险因素分析 恶性肿瘤化疗对患者心理状态、生理状态造成了严重影响，患者在恶性肿瘤化疗影响下会产生较大的痛苦，行动普遍不便，且化疗会导致内皮血管受损，诸多因素作用下使患者体内血液高凝，深静脉血栓的发生风险较高[3,4]。具体因素如下：(1)高凝状态：恶性肿瘤患者在病情迁延下多处于血液高凝状态，这是因为患者体内的赘生物细胞不断增多，进而激活凝血系统，造成凝血酶淤积，促使血液处在高凝状态。(2)静脉血淤积：恶性肿瘤化疗期患者因长期卧床、肿瘤压迫等因素作用下导致体内静脉血淤积、静脉血流缓慢，血凝机制异常又是血栓形成的病理基础[5]。(3)静脉壁损伤：在化疗期间会因为化疗药物的毒副作用造成血管壁受损，此外肿瘤细胞也会在侵袭过程中对血管壁造成直接损伤，上述因素均是血栓形成的重要基础[6]。(4)血小板异常：肿瘤患者会因为肿瘤细胞的不断增生、侵袭等发生继发性血小板增多症，通常恶性肿瘤患者普遍存在血小板活性异常，进而增高深静脉血栓发生风险[7,8]。(5)化疗：因为化疗药物普遍存在肝毒性，患者在长期化疗下会发生肝细胞损伤，其会增高凝血功能障碍发生风险；此外癌栓同样也是深静脉血栓发生的启动因素。

3.2 依诺肝素钠预防深静脉血栓发生的作用机制 本次研究结果表明观察组患者的凝血反应时间、血细胞凝集成块速率、血细胞凝集成块时间显著低于对照组，这是因为依诺肝素钠可有效增强抗凝血因子Ⅹa的活力比值，进而发挥较强的抗血栓形成作用，并且抗凝血因子Ⅹa的的活力值上升后不会造成出血倾向，具有较高的安全性[9]。本次研究结果表明观察组患者的深静脉栓塞发生率低于对照组，通过采取依诺肝素钠可改善恶性肿瘤患者化疗期间血液高凝机制，进而降低深静脉栓塞发生率。本次研究观察指标中的D-dimer是纤溶酶水解产物，临床普遍利用此种特异性降解产物反映患者血凝状态，本次研究结果表明观察组的D-dime、PLT等血凝因子表达水平优于对照组，这是因为依诺肝素钠可有效抑制Ⅹa因子表达水平，阻断凝血酶的生成，并且可释放干扰黄嘌呤氧化酶，进而促进黄嘌呤代谢，对防止肿瘤细胞造成的氧化应激损伤有重要作用；也因依诺肝素钠具有清除血红素、提高抗氧化剂胆红素表达水平等作用，对减少氧自由基、保护血管壁免受肿瘤细胞造成的氧化损伤等有显著效果[10]。普洛静依诺肝素钠起效迅速，并且治疗窗宽，治疗安全性高，无需常规凝血功能监测，可通过抑制凝血酶产生满足肿瘤化疗后预防深静血栓的需求[11]。辛田田等[12]研究中表明普洛静依诺肝素钠可有效改善PLT以及D-dimer表达水平，与本次研究结果基本一致，其研究表明通过利用普洛静依诺肝素钠行抗血栓治疗，具体作用机制即通过抑制血管内皮表面Ⅹa因子的表达水平，从而有效改善高血脂。普洛静依诺肝素还可通过促进血管释放组织型纤溶酶原激活因子，改变血小板的表达水平，因此普洛静依诺肝素钠可有效改善血小板对血凝机制的调节作用。有关国外依诺肝素钠在重症监护室患者静脉血栓栓塞预防的相关研究表明，依诺肝素钠具有较强的溶栓作用，对重症监护室肺栓塞患者的血凝机制有良好的改善效果，且恶性肿瘤化疗期间D-dimer的表达水平同重症监护室患者相似，其研究表明通过依诺肝素钠的抗凝作用可有效改善D-dimer的表达水平，进而提高深静脉血栓预防效果[13]，这与本次研究结果较为一致。此外近年来临床也针对依诺肝素钠开展了诸多动物实验研究，有关研究表明依诺肝素钠可通过直接抑制小鼠的凝血系统发挥抗凝作用，起效时间短，且小鼠未发生明显不良反应[14]。本次研究结果显示观察组42例患者口腔黏膜出血发生率、鼻出血率、注射部位出血率与对照组无明显差异(P<0.05)，这证实了依诺肝素钠安全性高的特点，这主要是由于依诺肝素钠的抗凝效果与用量的依赖关系较肝素缓和，切断兔肠系膜静脉形成血栓后再出血的模型试验中，用依诺肝素钠品高剂量的再出血发生率与常规肝素相同[15]。

综上所述，通过针对恶性肿瘤化疗患者实行普洛静依诺肝素钠预防性注射，可有效降低深静脉血栓发生率，且普洛静依诺肝素钠用药安全性高，值得广泛推广和临床应用。