右美托咪定联合瑞芬太尼对中期妊娠引产术患者镇静的ED50影响

吴军娜 徐红萌 李红 邵娴 张瑾 李国芳

中期妊娠引产术是妊娠14～28周由于产妇自身或胎儿的发育出现问题等提前进行引产终止妊娠的方法。引产手术的过程同足月自然分娩，但是，中期妊娠产妇的宫颈条件并不成熟，坚硬度较高，较难扩张宫口，其疼痛程度相当于足月分娩时的疼痛。引产期间因为产妇的引产过程较长，长时间的疼痛给产妇带来心理上及身体上双重伤害。因此随着舒适化医疗的发展，我们要在保证高水平引产成功率基础上，缓解产妇的疼痛，提升舒适度。硬膜外镇痛是中期妊娠引产的最有效方式。但有一部分产妇存在椎管内穿刺禁忌，还有一部分产妇拒绝接受椎管内穿刺操作，从而无法实施引产镇痛。对此部分患者通常会选择静脉镇痛，而静脉镇痛最常用的镇痛药物为瑞芬太尼。瑞芬太尼是一种超短效μ受体激动剂，起效迅速，可控性好，镇痛作用强，不受肝肾功能的影响，无蓄积等特点[1]，广泛应用于临床麻醉，然而其镇痛效果个体差异较大，在应用期间可能随着用药剂量增加，恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应发生率较高[2]。右美托咪定是一种选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感等作用。研究表明，右美托咪定可改善阿片类药物诱发的不良反应[3]，近年来，随着研究的不断深入，国内外有相关报道指出，右美托咪定复合瑞芬太尼用于引产产妇静脉麻醉中，镇静镇痛效果显著优于单纯应用瑞芬太尼[4]。但目前尚无关于右美托咪定对此类患者镇静的最小有效剂量的相关研究，因此本试验拟研究右美托咪定复合瑞芬太尼在中期妊娠患者引产术镇静的最小有效剂量(ED50)，为中期妊娠患者接受引产提供更安全有效的麻醉方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已获本院伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。选择石家庄市第四医院自2016年1～12月行中期妊娠引产(14～28周)的初次单胎产妇，ASAⅠ或Ⅱ级，妊娠四维B超显示胎儿发育异常，要求终止妊娠。产妇均无心血管、呼吸系统疾病，肝肾功能不全，无精神疾病，重度肥胖，既往无长期使用血管活性药物史。共有52例产妇参加了本试验。见表1。

例数年龄(岁)身高(cm)体重(kg)孕周(周)ASA分级[例(%)]ⅠⅡ5226.24±2.54161.21±6.3264.24±5.3224.14±1.4236(69.23)16(30.77)

1.2 方法 当产妇宫口开大至1～2 cm时，进入产房，监测心率、无创血压、脉搏血氧饱和度、呼吸频率，BIS值。面罩持续吸氧(氧流量2～3 L/min)，开放上肢静脉通道。根据随机数字表法随机分为2组，对照组(瑞芬太尼组)和试验组(瑞芬太尼和右美托咪定组)。对照组只给予瑞芬太尼负荷剂量0.5 μg/kg，持续泵注剂量0.05 μg·kg-1·min-1，而试验组同时泵注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1。右美托咪定的剂量通过改良序贯法测定，首次给药后26 min评估患者的镇静深度，若上一例患者意识抑制为阳性，则下一例患者药物剂量减少0.05 μg·kg-1·h-1，反之增加0.05 μg·kg-1·h-1，直至出现7个意识抑制阴性转阳性的转折点(阴性转为阳性)即停止研究。评估镇静深度后即根据产妇的个体差异调节麻醉药剂量，维持60≤BIS≤70，宫口开全后停止给药。若引产过程中产妇出现疼痛难以忍受，则给予0.2 mg的芬太尼静脉滴注缓解其疼痛。若患者心率低于50次/min，给予阿托品0.5 mg；血压<90/60 mm Hg，给予麻黄碱6 mg。若试验结果可疑，则重复此次试验。

1.3 观察指标 记录患者的一般情况，包括ASA分级、年龄、身高、体重等；于分娩镇痛前(T0)、镇痛后30 min(T1)、1 h(T2 )、2 h(T3)、宫口开全(T4)时和分娩 (T5)时记录 VAS评分(0分为无痛，10分为剧痛)、Ramsay镇静评分及BIS值，产妇满意度评分的比较。记录患者恶心、呕吐、心动过缓、低血压、皮肤瘙痒等不良反应。

2 结果

2.1 意识抑制水平 产妇意识抑制阳性11例，阴性15例。引产术中产妇意识抑制的右美托咪定ED50,ED95及其95%CI为0.39 μg·kg-1·h-1(0.32～0.61 μg·kg-1·h-1)，0.62 μg·kg-1·h-1(0.48～1.95 μg·kg-1·h-1)。见图1、2。

图1 右美托咪定抑制产妇意识序贯反应图

图2 右美托咪定抑制产妇意识剂量-效应关系曲线图

2.2 镇痛及镇静评分 与 T0时比较，2 组产妇 T1～5 时 VAS 评分降低(P<0．05)；与对照组比较，试验组组 T1～5 时 VAS 评分降低(P<0.05)。 见表2。

表2 2组产妇VAS评分比较 n=52，分,

注：与T0时比较，*P<0．05;与对照组比较，#P<0．05

2.3 与对照组比较 试验组镇静评分和BIS值降低(P<0．05)。见表3。

组别镇静评分(分)BIS值对照组4.97±1.1283.37±9.23试验组2.57±0.53∗62.41±5.36∗

注：与对照组比较，*P<0．05

2.4 患者满意度 与对照组比较，试验组产妇镇痛满意度评分升高(P<0.05)。见表4。

表4 2组产妇镇痛满意度评分比较 分,

注：与对照组比较，*P<0．05

3 讨论

近几年来，伴随人们对生活品质要求的持续提升，舒适化医疗也越来越得到大家关注。因此，孕妇对于引产术中镇痛标准也随之提升。引产患者在中期妊娠引产过程中产生的疼痛是一种剧烈的疼痛，已有文献表明，中期妊娠引产过程中37%的孕妇有重度疼痛， 28%的孕妇有中度疼痛，而93%的孕妇有紧张不安及焦虑情绪[5]。

中期妊娠引产产妇在分娩时，其疼痛的主要来源为子宫收缩、子宫韧带牵拉、子宫扩张，由内脏神经痛和躯体神经痛所组成[6]，神经末梢再将产生的神经冲动,沿内脏神经和腰骶丛神经传递至脊髓,再上传至大脑痛觉中枢,使产妇产生剧烈疼痛。由于产妇本身焦虑、烦躁、不安的情绪，使对疼痛更加敏感，从而引发一系列应激反应，血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素浓度升高，对产妇的身体及心理均产生不利影响[7-9]，引产镇痛技术应用于中期引产患者，不仅可以明显减轻产妇的痛苦；还可以松弛因疼痛刺激而紧张的盆底肌肉；而且还可以抑制骶副交感中枢，进一步松弛宫颈，促进宫颈扩张，促进产程的进展。因此做好有效的引产镇痛不仅可以有效缓解产妇的疼痛，还能够促进产妇的术后恢复。

目前临床上最常用的引产镇痛方式是椎管内镇痛，但由于椎管内穿刺操作较复杂，且屡有硬膜外腔感染、导管折断、腰背部术后疼痛等方面的报道；并且部分产妇对该麻醉方法存在禁忌；还有部分产妇对此方法感到畏惧而拒绝使用。因中期妊娠引产用药无需考虑胎儿的存活，其重点只需放在孕妇身上，所以临床上针对这部分产妇常通过静脉给药而进行引产镇痛。

瑞芬太尼是目前临床最为常用的中期妊娠引产静脉镇痛药物。瑞芬太尼具有速效、强效、无蓄积的优点,可控性好,利于患者术毕立刻从麻醉中苏醒，并会产生兴奋宿醉现象。而且临床研究显示，瑞芬太尼的药物代谢具有明显的规律性，与宫缩频率相结合配伍给药镇痛能有效缓解宫缩疼痛，静脉镇痛使用时不但对产妇的呼吸无明显的抑制作用，安全性良好，在长时间手术中可多次给药而无明显的药物蓄积不良反应[10]。但随着瑞芬太尼的使用剂量增加，产妇恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应的发生率也随之增高[11]。瑞芬太尼临床药理的文献报道中表明以(0.1±0.05)μg·kg-1·min-1的速度输注时并不影响通气和苏醒[12]。但是单纯瑞芬太尼静脉自控给药易发生过度镇静，且患者术后出现低血压和恶心、呕吐等胃肠道不良反应的现象也较为常见，并且随着剂量的增加，呼吸抑制、恶心呕吐、肌肉僵直等不良反应发生率增加，在一定程度上限制了其在临床上的广泛应用[13]。

右美托咪定是一种选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静，镇痛，抗交感等作用。近些年来右美托咪定以其镇静、镇痛效果佳，对血流动力学影响小的特点而被麻醉界广泛关注[14]。右美托咪定作为一种新型高选择性α2肾上腺受体激动剂，主要作用于中枢系统和外周神经系统的α2 肾上腺能受体，发挥其镇痛、镇静、抑制交感神经兴奋和抗焦虑的作用。大量研究已证明右美托咪啶可减少阿片类镇痛药的用量，两者同时应用相互协同作用[15]。右美托咪啶还具有通过突触前机制调解胃酸分泌而产生明显的止吐作用，因此与阿片类联合可获得更好的镇静镇痛作用，血流动力学稳定，并可减少术后恶心、呕吐的发生率[16]。

右美托咪定作用于中枢神经系统内的蓝斑核中的去甲肾上腺素能神经超极化产生镇静、抗焦虑和麻醉效应。蓝斑核是大脑内负责调节觉醒与睡眠的关键部位，是具有调节伤害性神经递质的重要作用[17]。通过研读相关文献发现右美托咪啶的镇静作用不会影响患者的意识，也不会造成呼吸抑制，用药安全性较高[18,19]。其产生的睡眠类似于自然睡眠、易于唤醒，已经成为目前清醒镇静的首选药物。右美托咪定的镇痛强度较弱，在健康志愿者缺血致痛模型中，虽然单次输注0.25、0.5、1.0 μg/kg的右美托咪定可使受试者的VAS评分与对照组比较减低50%，但其镇痛作用仍弱于2 μg/kg的芬太尼镇痛效果[20]。因其可增加阿片类药物镇痛，同时具有镇静作用，因而临床上经常将右美托咪定和阿片类药物配伍合用。

有相关研究将中期妊娠引产产妇分为2组，单纯瑞芬太尼组(瑞芬太尼负荷剂量0.5 μg/kg，持续剂量0.1 μg·kg-1·min-1)和右美托咪定复合瑞芬太尼组(瑞芬太尼负荷剂量0.5 μg/kg，持续剂量0.05 μg·kg-1·min-1，同时泵注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1)，结果发现应用右美托咪定复合瑞芬太尼的产妇，镇痛、镇静效果比单纯应用瑞芬太尼要好[4]。本试验依据此研究，将右美托咪定的初始剂量设为0.2 μg·kg-1·h-1，采用改良序贯法得出右美托咪定复合瑞芬太尼用于引产产妇出现意识抑制的ED50。应用序贯法首先应确定阴性反应与阳性反应的判断标准。本试验中判定标准:(1)根据患者的主观表现得出的Ramsay镇静评分；(2)根据脑电双频指数测出的BIS值。Ramsay评分是目前临床常用的麻醉镇静评分标准之一，主要通过疼痛、躁动、焦虑、睡眠障碍的有无以及程度深浅予以评分判断，为了提高镇静评估的准确性，我们将Ramsay镇静评分和BIS值结合起来，将产妇意识抑制定义为睫毛反应消失，Ramsay评分4级， BIS值≤70。

BIS值以100表示完全清醒，以85～100为正常状态，以65～85判定为镇静，以40～65判定为麻醉状态，对于BIS值<40者，则主要判读为脑电信号抑制，多提示麻醉、镇静程度过深。本实验的镇静标准设为BIS值≤70。右美托咪定的药效达峰时间为给药后25～30 min[21],若镇静深度不够，反复刺激唤醒患者本身可影响其镇静状态，因此本试验参考文献[22]选择仅在26 min评估患者意识。

本研究显示，右美托咪定复合瑞芬太尼用于中期妊娠引产术患者镇静的ED50、ED95及其95%CI为0.39 μg·kg-1·h-1(0.32～0.61 μg·kg-1·h-1)，0.62 μg·kg-1·h-1(0.48～1.95 μg·kg-1·h-1)。

本试验不足之处是右美托咪定药效达峰时间存在个体差异，所有产妇均在给药26 min时进行镇静评估可能存在一定误差；因产妇个体差异，瑞芬太尼单一剂量泵注，镇痛效果欠佳时也会影响产妇的镇静评分；改良序贯法的数据主要集中在量效曲线的中点，使用Probit 回归分析法计算出的ED95仅为实际曲线的简单延伸，所以计算出的95%CI相对较大[23]。