持续气道正压通气对中-重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并脑血管病患者预后的影响

石鑫 台立稳 刘素云 张瑞宁 王蕾 裴观辉 张雪

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnoea syndrome，OSAS)是一种常见的睡眠紊乱，其特点是反复发作的上呼吸道阻塞，间歇性通气功能障碍，临床特征包括打鼾或睡眠紊乱、注意力不集中、记忆力衰减、情绪紊乱、嗜睡等[1,2]。睡眠呼吸暂停的发病机制有多种因素：如解剖异常、机械因素、神经变化、咽收缩肌和扩张肌之间的肌肉失衡等[3,4]。事实上，OSAS越来越多地牵涉到代谢紊乱和心脑血管疾病的发生和进展，如高血压、卒中、心律失常、心肌缺血、心力衰竭和内分泌等[5]。持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗可在睡眠中通过支撑气道，改善患者嗜睡情况，从而减少OSAS患者死亡及心脑血管事件的发生[6,7]。CPAP已成为中重度OSAS的一线治疗手段[8]。笔者发现我国目前相关研究较少，尤其长期随访研究。本文研究CPAP治疗对OSAS患者的多因素影响，并深入探讨OSAS患者与心脑血管疾病的关系及CPAP治疗对合并脑血管病的中-重度OSAS患者心脑血管疾病的预防作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年11月至2013年1月就诊于河北医科大学第二医院神经内科合并脑血管病的OSAS患者80例，对符合要求并同意加入本试验的患者连续入选为试验组(CPAP联合药物治疗)和对照组(未使用CPAP治疗，仅药物治疗)，每组40例，随访60个月，失访6例，最终完成随访者74例。

1.2 实验仪器 ApneaLinkTM 仪器；REMstar Auto M with A-Flex全自动正压无创呼吸机(设备制造商：Philips Respironics,ResMed,Fisher & Paykel)。

1.3 入组标准

1.3.1 年龄45～75岁，已确诊脑血管病(卒中或TIA)的OSAS患者，统一应用apnealink监测仪监测每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作次数>30次，报告病理性呼吸障碍或睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI，即平均每小时睡眠中呼吸暂停加低通气的次数)>15次/h。

1.3.2 OSAS(按照AHI及夜间最低血氧饱和度对OSAS进行程度划分)等级[9]：中度为AHI 15～30次/h，最低血氧饱和度80%～85%；重度AHI>30次/h，最低血氧饱和度<80%。

1.4 排除标准 严重残疾的伴发病或可能近期死亡，明显的记忆、知觉或行为障碍，神经功能缺陷妨碍患者自行配戴CPAP面罩，中枢性呼吸暂停综合征，住所离医院太远妨碍到医院随访，未来6个月内计划行冠状动脉造影术或周围血管重建术，严重呼吸性疾病，心力衰竭，因蛛网膜下腔出血导致的卒中，此前使用过CAPA治疗，已行或将行OSAS手术治疗，Epworth嗜睡量表>15分。入组患者均知情同意并签署同意书。

1.5 入选时检测指标 入选患者均已完成OSAS临床资料调查表。调查内容：性别、年龄、糖尿病史、高血压病史、高脂血症病史、冠心病病史、脑血管病病史、吸烟史、饮酒史、体重指数(body mass index，BMI)、Epwoah嗜睡量表、综合性医院焦虑抑郁量表、氧减饱和指数(oxygen desaturation index，ODI)、AHI、最低氧饱和度等。

1.6 治疗方法 试验组与对照组均给予一般治疗和常规药物治疗。一般治疗包括戒烟、饮食咨询、减肥和睡眠卫生建议及生活方式的干预，药物治疗指针对糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病、脑血管病等合并症进行的常规药物治疗。试验组患者除上述治疗外，加用全自动经鼻CPAP治疗。患者应用REMstar Auto M with A-Flex全自动正压无创呼吸机，呼吸机呼吸频率为5～30次/min可调，压力范围4～20 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)可调。

1.7 随访及观察指标 所有入选患者采用门诊联合电话随诊的方式。随访60(12，24，36，48，60)个月。完成随访问卷及数据采集，内容包含CPAP不良反应，CPAP依从性(每晚使用时间和每周使用天数)，以及高血压(服用降压药或血压超过140/90 mm Hg)、心脑血管事件(短暂性缺血发作、非致死性卒中、致死性卒中、住院治疗非致死性心血管事件和心血管死亡)的发生率，以及体重、身高、心率、晨起血压、糖化血红蛋白、血脂等基础指标。

2 结果

2.1 2组患者的基线资料 试验组和对照组患者的年龄、性别比、BMI、血压(收缩压、舒张压)、糖尿病、冠心病、心脑血管病情况差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组和对照组的呼吸睡眠情况：AHI、HI、ODI、AI、平均氧饱和度、最低氧饱和度差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 2组患者且合并高血压并经治疗后的晨起血压情况 随访时2组患者的收缩压以及舒张压均较初诊时下降，试验组收缩压在12个月及24个月时较初诊时差异有统计学意义(P<0．05)；舒张压在12、24、36、48个月与初诊时差异有统计学意义(P<0．05)；对照组收缩压及舒张压较初诊时差异均无统计学意义(P>0．05)；试验组及对照组在各随访月份之间血压差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 2组患者终点事件随访结果 随访期间试验组和对照组患者心脑血管事件发生率：试验组发生心脑血管事件者总数为9例，发生率为23.7%，对照组发生心脑血管事件者总数为17例，发生率为47.2%，试验组心脑血管事件的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组患者病死率2.6%，小于对照组5.6%，2组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 患者基线资料

指标随访时间(月)初诊1224364860收缩压 试验组(n=38)138.92±13.98126.76±11.68∗126.76±9.78∗128.94±11.33131.53±10.53130.12±10.48 对照组(n=36)134.88±10.34131.88±8.97132.53±11.10133.24±7.50134.53±11.11134.94±11.42舒张压 试验组(n=38)89.82±9.1381.24±7.88∗80.76±6.46∗80.24±7.04∗83.24±7.19∗87.06±5.95 对照组(n=36)88.76±7.4683.18±7.7583.24±7.4084.59±6.6986.82±8.3387.59±7.30

注：与初诊比较,*P<0．05

表3 2组心脑血管疾病再发事件及终点事件比较 例(%)

2.4 心脑血管终点事件的COX回归分析结果 以性别、年龄、是否行CPAP治疗、高血压、高脂血症、卒中、冠心病、糖尿病、吸烟作为自变量，以患者发生终点事件为因变量，进行COX回归分析，结果显示高血压、糖尿病、吸烟、卒中、是否行CPAP治疗是减少发生终点事件的独立预测因素，具有统计学意义(P<0.05)，CPAP治疗是OSAS患者发生终点事件的独立预测因素(危险比为CPAP,1.153；95% CI，0.115～0.866;P=0.025)。见表4，图1。

表4 心脑血管终点事件的COX回归分析结果

3 讨论

心脑血管疾病常见危险因素是老年、高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟、慢性压力和相关的精神状态等[10,11]。OSAS是心脑血管疾病一个常见的危险因素，而且文献报道指出它的发生率越来越高[12,13]。OSAS相关疾病的发病机制包括:交感神经系统的激活、自主心血管系统的改变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、内皮功能障碍、系统性和血管炎症、氧化应激、代谢异常、动脉硬化以及心脏功能和结构的改变[13,14]。CPAP是对有症状OSAS患者的一线治疗。但CPAP治疗是否能预防心脑血管事件尚不确定[15]。

图1 心脑血管终点事件的COX回归分析结果图

本研究发现连续5年的CPAP治疗可降低合并脑血管病的中-重度OSAS患者心脑血管疾病的发生率，降低合并高血压患者的血压，这显示CPAP治疗使患者在一定程度上受益。一项单中心研究涉及接受血运重建的阻塞性睡眠呼吸暂停合并冠心病患者，基于4 h/夜CPAP使用与<4 h/夜或不使用CPAP的组间差异显著危险比(0.29,95% CI 0.10～0.86;P=0.026)[16]。Barbé等[8]研究得到相似结果，使用CPAP 4 h/夜或更长时间的患者的发病密度比为(0.72，95% CI,0.52～0.98;P=0.04)，提示依从性较好的重度OSAS患者中，心脑血管的发生率明显减低，患者可以获益。一项对371名接受PCI治疗且合并OSAS的冠心病患者的回顾性研究显示，接受CPAP治疗的175名患者的5年心脏死亡率(3%)明显低于未接受CPAP治疗的196名患者心脏死亡率(10%)[17]。King等[12]对2003年至2013年间OSAS与脑卒中/TIA之间的独立风险、死亡率和流行关系的研究，回顾12个国家和10,671个受试者，经CPAP治疗显示，卒中复发减少，恢复改善。Guest等[6]建立跨度为14年的马尔可夫模型，评估使用CPAP对OSAS患者治疗的效益，结果显示接受CPAP治疗和未接受治疗的患者在14年后存活率分别为72%和57%，并且在至少2年的治疗后，临床上接受CPAP治疗比没有治疗更受益。上述研究与本实验结果相似，提示患者总体受益，再发心脑血管事件的发生率试验组明显低于对照组，且差异有统计学意义。

OSAS是高血压的独立危险因素，血压控制不良的患者常合并OSAS[18]。有研究表明中重度OSAS患者经CPAP治疗可以改善血压，尤其是晨起及夜间血压，对白天血压影响较小[19]，也有部分研究表明CPAP治疗对舒张压改善较显著[20]。本试验选取晨起8∶00至9∶00患者血压，因患者晨起血压测量依从性及数据准确性更可靠，结果显示，OSAS患者经CPAP治疗有助于患者晨起血压达标，且舒张压较为明显。但本实验后期出现试验组收缩压血压回升，可能因随诊时间延长，患者依从性变差，应用呼吸机总时间及平均时间缩短。Sapia等[21]对OSAS合并顽固性高血压患者给予CPAP治疗进行的多中心、前瞻性、观察性的队列研究，结果提示有助于改善顽固性高血压患者的血压。

一些小试验的数据提供的证据表明，CPAP治疗OSAS不仅改善了患者多项报告的结果，如嗜睡、生活质量和情绪等，而且还改善了心脑血管疾病终点[22]。本研究是国内较少的关于CPAP治疗对合并脑血管病的中-重度OSAS患者预后5年的研究。本实验存在地域性，且样本量较小，故存在一定局限性。CPAP治疗对OSAS心脑血管疾病的影响需要长期、双盲、随机、多中心随访的临床研究来进一步探讨。