胸腺肽联合基础抗结核药治疗复治涂阳肺结核有效性及不良反应的Meta分析

孙莹，王丹凤

沈阳市第十人民医院，沈阳110000

肺结核(PTB)是一种由结核分歧杆菌感染肺部引起的呼吸道传染病，典型表现为咳嗽、咳痰、咳血、低热，持续3周以上，主要依靠患者的痰培养、胸部X线片、病史、症状、体征等综合结果来确诊[1]。治疗仍以全程督导短程化疗(DOTS)[2]为主要方式，疗程为6～8周。目前因疗程或剂量不足等导致的耐多药结核患者数量逐年上升[3]，所以合适的治疗方案为抗结核的关键，近年来越来越多的临床工作者选择免疫增强剂辅助治疗难治性肺结核。免疫增强剂胸腺肽为小牛胸腺多肽提取物，有催熟淋巴细胞作用，增强机体免疫，可提高抗结核药物治疗效果[4]。2018年7～9月，我们收集胸腺肽联合基础抗结核药治疗复治涂阳肺结核的临床完全随机对照(RCT)/半随机(CCT)试验，对结局指标进行系统评价，以期为临床用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以“胸腺肽”“涂阳复治肺结核”为中文检索词，以“Tuberculosis”“Thymosin”“Re-treated smear positive”为英文检索词，在CBM、PubMed、CNKI、Cochrane Library、WanFang、VIP等中英文数据库中进行主题、题名、关键词检索，并使用百度学术搜索引擎检索相关资料。由两名研究人员独立进行检索以保证检索结果的全面性。文献发表时间为从建库至2018年9月1日。

1.2 研究类型 符合以胸腺肽联合基础抗结核药治疗复治涂阳肺结核作为试验组，以基础抗结核药作为对照组的RCT/CCT试验。

1.3 研究对象 纳入患者均符合《肺结核诊断标准WS288-2017》[5]中的肺结核诊断标准，均有结核病史，且经过一段时间药物治疗，并经过胸片、细菌痰涂片培养、细菌种类鉴定等检查确诊为复治涂阳肺结核。

1.4 干预措施 试验组采用胸腺肽联合基础抗结核药，剂型包括注射剂和口服制剂；对照组采用单纯基础抗结核药物(包括异烟肼、利福平、利福喷叮、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、左氧氟沙星、阿米卡星、对氨基水杨酸异烟肼、丙硫异烟胺等)。

1.5 纳入、排除及剔除标准

1.5.1 纳入标准 ①符合临床RCT/CCT试验，可不使用盲法，文种限中英文。②纳入患者均符合肺结核及复治涂阳诊断标准。③文献总结并评价了胸腺肽联合基础抗结核药与单纯基础抗结核药之间疗效及不良反应的差异。④文献中具有足够的数据来支持评价。⑤纳入患者均有结核病史且胸片、细菌痰涂片培养、细菌种类鉴定确定为复治涂阳患者。⑥纳入患者除有肺结核外，均无其他疾病。⑦纳入患者在治疗期间除应用抗结核药物及胸腺肽，均未服用其他药物。

1.5.2 排除标准 ①非临床RCT试验、基础性研究、非中文、英文文献。②不符合肺结核复治涂阳的诊断标准。③不以胸腺肽为主要干预措施。④具有其他的脏器功能疾病及精神疾病。⑤长期服用其他有关药物治疗。⑥综述、临床报道。

1.5.3 剔除标准 对于已纳入的文献，仔细研读复筛，若符合下列任意一条则予以剔除：①数据报道不全。②文献内容重复。④治疗时间过短(30 d内)。

1.6 结局指标 首要指标：总有效率、3个月痰培养转阴率、肺空洞缩小及闭合率、总不良反应率。次要指标：病灶吸收率、肝功能损害、药疹、四肢关节痛、低热、消化道反应。

1.7 数据提取与质量评价 由两名研究者阅读题名、摘要进行初筛，以第一作者、发表年份、研究设计、对照方法、治疗部位、男女比例、样本例数、观察指标、结局指标、不良反应等作为提取内容，信息不全的文献联系作者获取数据。数据提取后交叉核对内容，用Excel表制作保存，寻求相关专家作为第三方协助解决分歧。质量评价使用Cochrane系统评价偏倚风险评价工具，从以下7个方面对纳入文献进行质量评价：①随机序列产生是否充分；②是否隐藏分配；③是否采用盲法干预；④是否采用盲法评估；⑤是否有选择性报告；⑥是否有发表偏倚；⑦是否有其他偏倚。

1.8 统计学方法 采用Review Manger5.3、Stata/IC15.0进行Meta分析。首先进行Q检验(α=0.1)，计算统计量P和I2，当P>0.1说明无异质性，选用固定效应模型；P<0.1说明存在明显异质性，用I2来评价其异质性大小，分析异质性产生的原因，进行描述性分析。采用下列方法来解决异质性：①严格按照PICO进行纳入研究。②对于分类变量可进行亚组分析。③使用敏感性分析、Begg秩相关或Egger线性相关寻找异质性来源的文献。④计算合并统计量(不推荐) 。⑤选用随机效应模型。计数资料使用优势比(OR)、风险比(RR)以及95%置信区间(95%CI)作分析；计量资料使用加权均数差(WMD)、标准化均差(SMD)、95%CI作分析。用漏斗图、敏感性分析来评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据检索策略共检索出中文文献1 027篇、英文文献5篇，结合纳入标准及排除标准，最终纳入文献16篇[6～21]，受试者共1 501例，其中试验组744例、对照组757例。文献来源及治疗地点均为中国。

2.2 纳入文献的基本特征 纳入的16篇文献均为RCT试验，其中6篇[7, 8, 11～13, 20]文献具体到随机的方法，12篇[6, 8, 9, 11～17, 19, 20]文献提到了总有效率；12篇[7～13, 15, 17, 18, 20, 21]文献提到了病灶吸收率；13篇[7～10, 12～19, 21]文献[7～10, 12～19, 21]提到了三个月痰培养转阴率；13篇[6, 8～10, 12～17, 19～21]文献提到了肺空洞缩小及闭合率；15篇[6～20]文献提到了总体不良反应率。未有不全数据报告。图1。

表1 纳入文献的基本特征

注：a结局指标：①总体有效率；②病灶吸收；③结核菌痰培养转阴；④肺空洞缩小及闭合。b不良反应：①肝功能损害；②肾功能损害；③药疹；④关节痛；⑤低热；⑥消化道反应；⑦头晕失眠；⑧总不良反应率。H异烟肼，R利福平，L利福喷叮，E乙胺丁醇，Z吡嗪酰胺，S链霉素，Lfx左氧氟沙星，Am阿米卡星，D对氨基水杨酸异烟肼，T丙硫异烟胺。

2.3 风险偏倚评估 纳入的16篇文献均提到了随机，6篇文献具体到随机方法，其余并未知其随机方法。由于盲法、分配隐藏对于本次分析影响并不大，故纳入不清楚风险。有5篇[7, 10, 18, 19, 21]文献考虑到可能存在选择性报告，2篇[8, 12]文献可能存在发表性偏倚。

2.4 结局指标分析

2.4.1 总有效率 12篇文献进行了总有效率分析，Chi2=3.46，I2=0%，P=0.98>0.1，文献具有同质性，采取固定效应模型进行分析，进行效应量合并，试验组、对照组总有效率分别为93.54%、76.06%，试验组总有效率高于对照组(OR=0.17，95%CI0.14～0.21，P<0.000 01)。

2.4.2 病灶吸收率 12篇文献进行了用药后病灶吸收率统计，Chi2=1.88，I2=0%，P=1.00>0.1，文献具有同质性，采取固定效应模型进行分析，进行效应量合并，试验组、对照组病灶吸收率分别为90.15%、72.85%，试验组病灶吸收率高于对照组(OR=3.84，95%CI2.70～5.45，P<0.000 01)。

2.4.3 3个月痰培养转阴率 13篇文献总结了用药3个月后痰培养转阴率，分析显示Chi2=9.22，I2=0%，P=0.68>0.1，文献具有同质性，采取固定效应模型进行效应量合并，试验组与对照组转阴率分别为79.88%、58.94%，两组比较差异有统计学意义(OR=3.42，95%CI2.52～4.65，P<0.000 01)。

2.4.4 肺空洞缩小及闭合率 13篇文献总结了用药后肺空洞缩小及闭合率，分析显示Chi2=5.31，I2=0%，P=0.95>0.1，文献具有同质性，采取固定效应模型进行效应量合并，试验组与对照组肺空洞缩小及闭合率分别为79.85%、63.14%，两组比较差异有统计学意义(OR=2.52，95%CI1.90～3.36，P<0.000 01)。

2.4.5 总不良反应发生率 15篇文献总结了用药后总不良反应发生率，分析显示Chi2=0.27，I2=16%，P=0.27>0.1，文献具有同质性，采取固定效应模型进行效应量合并，试验组与对照组总不良反应率分别为13.53%、17.63%，两组比较差异有统计学意义(OR=0.73，95%CI0.55～0.97，P=0.03<0.05)。由于总不良反应中包括多种不良反应，故针对总不良反应发生情况，对胸腺肽引起的肝功能减退、药疹、关节痛、低热、消化道反应等不良反应出现率进行再次分组分析。

2.4.5.1 肝功能损害 15篇总结不良反应的文献中，有8篇文献提到并总结了用药后肝功能损害，分析显示，Chi2=1.23，I2=0%，P=0.99>0.1，采取固定效应模型进行效应量合并，OR=0.90，95%CI0.48～1.66，P=0.72>0.05，两组差异无统计学意义。

2.4.5.2 药疹(药物性皮炎) 11篇文献提到并总结了用药后肝功能损害，结果显示，Chi2=5.22，I2=0%，P=0.88>0.1，采取固定效应模型进行效应量合并，OR=1.14，95%CI0.58～2.21，P=0.71>0.05，两组差异无统计学意义。

2.4.5.3 四肢关节痛 11篇文献提到并总结了用药后四肢关节疼痛，结果显示，Chi2=5.21，I2=0%，P=0.88>0.1，采取固定效应模型进行效应量合并，试验组与对照组关节痛发生率分别为2.7%、5.8%，两组比较差异有统计学意义(OR=0.45，95%CI0.25～0.84，P=0.01<0.05)。

2.4.5.4 低热 10篇文献提到并总结了用药后低热现象，结果显示，Chi2=6.38，I2=0%，P=0.70>0.1，采取固定效应模型进行效应量合并，OR=0.74，95%CI0.37～1.49，P=0.40>0.05，两组差异无统计学意义。

2.4.5.5 消化道反应 8篇文献提到并总结了用药后消化道反应，结果显示，Chi2=0.59，I2=0%，P=1.00>0.1，采取固定效应模型进行效应量合并，OR=0.78，95%CI0.44～1.37，P=0.38>0.05，两组差异无统计学意义。

2.5 发表偏倚及敏感性分析 分析试验组与治疗组总有效率在治疗复治涂阳肺结核的发表偏倚上，文献分布基本对称(见图1)。其在总有效率的Begg′s检验中Pr>|Z|=0.086>0.05，提示纳入文献不存在明显的偏倚；另外在总有效率的Egger检验中Slope(斜率)P>|t|=0.942，Bias(偏倚)P>|t|=0.112>0.1，同样提示纳入文献不存在明显的发表偏倚。

图1 总有效率的漏斗图

3 讨论

复治肺结核多数为初治失败、初次复发、慢性排菌者及其他复治的肺结核；复治涂阳肺结核多为完成预定的初治化疗疗程后，其痰菌又出现了阳性结核菌的肺结核患者。在多种药物抗药性的结核病流行病学调查中，我国位居第二。复治涂阳肺结核患者是结核病的主要传染源之一，治疗难度大且易出现耐药，一旦出现耐药，需要选用二线抗结核药[对氨基水杨酸、乙(丙)硫异烟胺、环丝氨酸、特列齐酮、对氨基水杨酸异烟肼等]及注射用抗结核药物(链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等)。复治涂阳肺结核较初治结核，治疗时间更长，复发率高。因此在治疗时，寻找更有效、不良反应少的药物，显得尤为重要。为了增加疗效降低不良反应，临床上治疗该疾病时在基础疗法上加用免疫增强剂。胸腺肽是一种由胸腺组织分泌的有生理活性的多肽，有效成份主要包括胸腺素α1、胸腺生成素、胸腺体液因子等，通过诱导T细胞分化、增强细胞因子生成、增强B细胞抗体应答，以增强免疫细胞活性[22]。因此，在治疗复治涂阳肺结核时，使用基础抗结核药的同时，联合使用胸腺肽可以使机体免疫细胞活性增强，实现更好的治疗效果。

本次Meta分析表明，胸腺肽联合基础抗结核药治疗复治涂阳肺结核的总有效率优于单用基础抗结核药物；胸腺肽联合基础抗结核药的病灶吸收率、3个月痰培养转阴率、肺空洞缩小及闭合率方面优于单用基础抗结核药；四肢关节痛发生率低于单用基础抗结核药，其他不良反应方面(肝功能损害、药疹、低热、消化道反应)两组的差别无统计学意义。考虑四肢关节痛发生率的降低可能与以下原因有关：胸腺肽本身能够对类风湿性关节炎有治疗作用[23]；另外作为免疫调节剂，胸腺肽能够增强体内IL-2、IL-3的表达，而起到止痛作用[24]。

本研究纳入的16篇文献中，缺少外文文献，且仅有一篇文献纳入样本量达到200例，未来需要更多的多中心、大样本的研究资料，为临床循证医学提供可靠的依据。