芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗慢性心力衰竭的临床疗效及其对血清基质裂解素2水平的影响

苏成标，许锦荣，陈庞何，吕 冬，李善敬，唐燕平 （广东医科大学附属第二医院 .急诊科；.心血管内科，广东湛江 54003）

慢性心力衰竭(CHF)为绝大多数心脏病终末期的必然表现，难以根治且易复发。据统计，CHF患者2年病死率为37%，6年病死率可达82%，已成为最危险的心血管病症[1]。沙库巴曲缬沙坦钠片具有拮抗血管紧张素受体、抑制脑啡肽酶的作用。中医药治疗CHF具有多途径、多靶点、不良反应少等独特优势。芪苈强心胶囊和沙库巴曲缬沙坦钠片对CHF均有一定的治疗作用，但二者联合应用鲜有报道，且作用机制尚未阐明。基质裂解素2(ST2)在压力和容量负荷增加时参与心肌纤维化，而芪苈强心胶囊可通过抑制ST2抑制心肌纤维化机制[2]。本研究通过观察芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗CHF的效果，探讨了该作用机制是否与血清ST2水平有关，以期为CHF的治疗提供更多的思路及临床依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

经我院伦理委员会同意批准，选取2018年2月－2019年5月CHF患者74例，随机分为对照组和观察组，每组37例。其中对照组男21例，女16例，年龄39～77岁，平均年龄(58.39±8.06)岁；病程1～10 a，平均病程(4.47±1.58) a，心功能分级：Ⅱ级14例，Ⅲ级15例，Ⅳ级8例；基础疾病：冠心病20例，扩张型心肌病10例，高血压性心脏病7例。观察组男22例，女15例，年龄39～78岁；平均年龄(59.06±8.52)岁；病程1～11 a，平均病程(4.53±1.65) a，心功能分级：Ⅱ级13例，Ⅲ级17例，Ⅳ级7例；基础疾病：冠心病22例，扩张型心肌病9例，高血压性心脏病6例。两组患者一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》中有关诊断标准[3]；(2)心功能Ⅱ～Ⅳ级；(3)患者及家属知情并签署承诺书。

1.2.2 排除标准 (1)急性心力衰竭；(2)合并未控制的感染；(3)急性心肌梗死、心源性休克；(4)严重电解质紊乱。

1.3 治疗方法

两组均给予扩血管、利尿、强心等对症治疗。对照组在此基础上给予沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华制药有限公司，国药准字J20171054)治疗。起始剂量为50 mg/次，口服，2次/d，2周内逐渐增至200 mg/次，2次/d。观察组给予芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字Z20040141联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗。沙库巴曲缬沙坦钠片用法同对照组，芪苈强心胶囊4粒/次，口服，3次/d。两组均持续用药1个月。

1.4 检测方法

空腹抽取3 mL静脉血，离心(3 000 r/min，5 min，离心半径5 cm)，取血清，N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)以电化学发光免疫法测定，ST2以酶联免疫吸附法测定，试剂盒购自Critical公司。

1.5 观察指标

观察两组的临床疗效，以及治疗前后心脏收缩和舒张功能指标，包括左室射血分数(LVEF)、每分输出量(CO)、每搏输出量(SV)，以HP 5500心脏超声仪(美国)测定；同时比较两组患者治疗前后血清ST2和NT-proBNP水平以及安全性。

1.6 疗效标准[3]

心功能改善>2级或心衰基本控制为显效；心功能改善1级为有效；未达到上述标准为无效。

1.7 统计学处理

采用SPSS21.0统计分析软件，计量资料以±s表示，采用t或配对t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；有序分类资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总有效率为94.59%，对照组为72.97%，观察组的临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效的比较 例(%)

2.2 心脏收缩和舒张功能指标

治疗后两组LVEF、CO、SV均高于治疗前，且观察组更显著(P<0.01)。详见表2。

2.3 ST2和NT-proBNP水平

治疗后两组血清ST2和NT-proBNP水平均低于治疗前低，且以观察组更显著(P<0.01)。详见表3。

2.4 不良反应

两组治疗期间一般情况检查及实验室检查(肝、肾功能，血、尿常规，心电图等)，均未发现与药物相关的不良反应。

表2 两组心脏收缩和舒张功能指标对比 (±s，n=37)

表2 两组心脏收缩和舒张功能指标对比 (±s，n=37)

与同组治疗前比较：a P<0.01；与对照组治疗后比较：bP<0.01

images/BZ_45_207_447_2273_579.png观察组对照组44.85±4.12 44.39±3.96 53.08±3.82ab 4.90±0.68ab 56.52±6.39ab 49.26±4.03a 3.57±0.48 3.62±0.534.35±0.62a 44.36±5.14 45.09±5.2852.13±7.05a

表3 两组血清ST2和NT-proBNP水平的比较 (±s，n=37)

表3 两组血清ST2和NT-proBNP水平的比较 (±s，n=37)

与同组治疗前比较：a P<0.01；与对照组治疗后比较：bP<0.01

images/BZ_45_207_871_2273_1004.png观察组对照组51.26±3.38 50.83±3.09 38.25±2.76ab 1 519.06±294.43ab 43.76±3.41a 3 238.17±306.24 3 275.29±325.812 291.75±342.06a

3 讨论

CHF发病机制复杂，且尚未完全阐明。现阶段，血流动力学为指导CHF血流动力学恶化治疗及评估疗效的主要学说，而神经内分泌学说也是药物治疗的主要靶点。因此，针对CHF发病机制的研究对抗CHF特色治疗方案的探讨具有重要指导意义。

沙库巴曲缬沙坦钠片为血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂，由缬沙坦和沙库巴曲组成，具有阻滞血管紧张素受体、抑制脑啡肽酶的双重作用，同时可共同发挥心血管保护作用。研究发现，沙库巴曲缬沙坦钠片可降低发动蛋白相关蛋白1(Drp1)水平，抑制线粒体分裂，发挥其抗CHF作用[4]。Trived等[5]研究发现，沙库巴曲缬沙坦钠片可通过降低组织金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)、转化生长因子β(TGF-β)而减少梗死心肌边缘区纤维化，可能为其心血管保护机制。

中医认为，心阳式微、心气虚乏为CHF基本病机，而血运无力、津运失常、湿聚为水、络脉瘀阻可累及多脏腑、全身络脉，日久致脏腑组织肿大变形、络息成积，故血瘀络阻为发展加重的结果。运用中医络病理论治疗CHF，不仅要益气温阳以治本，更要切断血瘀络阻这一病理中心环节，方可扭转病势。芪苈强心胶囊重用益气温阳药以治本，辅以活血通络药，阻断血瘀阻络，并兼利水消肿以治标。方中黄芪、附子为君药，附子温阳化气，黄芪益气利水；人参、葶苈子、丹参为臣药，人参补气通络，葶苈子泻肺利水，丹参和血活血，以治气阳虚乏、水湿停聚、络脉瘀阻三大病理变化；玉竹养心阴，陈皮畅气机，香加皮强心利尿，泽泻利水消肿，红花活血化瘀，共为佐药；桂枝温阳化气，辛温通络，兼引诸药入络，为使药。黄芪为芪苈强心胶囊的主要有效成分，可调节肾素-血管紧张素系统。钙瞬变为心肌细胞舒张、收缩的基础，发生过程与肌浆网钙泵、受磷蛋白、Ryanodine受体密切相关[6]。姬艳苏等[7]研究显示，黄芪可通过促进肥大心肌细胞钙转运蛋白mRNA转录水平及蛋白含量恢复，改善钙循环，进而改善舒张、收缩功能。同时，芪苈强心胶囊具有增加心肌收缩力、改善血流动力学、利尿消肿、扩血管等作用，可有效改善心力衰竭症状[8]。本研究结果显示，观察组总有效率较对照组高，治疗后观察组LVEF、CO、SV高于对照组，表明芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗CHF患者，可起到协同效果，改善心脏收缩和舒张功能，提高疗效。NT-proBNP为诊断CHF敏感标志物，与病情程度呈正相关。本研究中，观察组治疗后血清NT-proBNP水平较对照组低，进一步显示芪苈强心胶囊对CHF的治疗效果。同时，两组均未发现与药物相关不良反应，提示联合用药安全性高。

随着CHF病程的进展，损伤心肌细胞产生氧自由基而对其造成进一步损害，并刺激神经末梢，引起基质降解、心室重构。ST2为白介素1受体，由心室受机械应力而分泌。动物实验显示，ST2在压力和容量负荷增加时参与心肌纤维化[9]。芪苈强心胶囊抑制基质金属蛋白(MMP)活性、调节MMP/TIMP平衡，可能为其抑制心肌纤维化机制[10]。本研究中，观察组治疗后血清ST2水平较对照组低，提示芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠片降低血清ST2水平可能为其抑制CHF心肌纤维化、改善心功能的另一机制。

综上可知，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗CHF患者，可改善心脏收缩和舒张功能，降低血清ST2、NT-proBNP水平，疗效显著，安全性高。