呋喹替尼与瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌疗效与安全性Meta 分析

王长之，龚立雄，陈晓博

（河南省食品药品评价中心，河南 郑州 450018）

根据2018 年全球癌症年报[1]，结直肠癌发病率已成为仅次于肺癌和乳腺癌的第三大癌症，死亡率高达9.2%，仅次于肺癌（18.4%）。我国每年结直肠癌新发病患者37.6 万例，约19.1 万例患者死亡[2]。由于结直肠癌的早期症状不明显，多数患者在临床确诊时已发生转移，即便接受手术治疗，仍有50% ～60%的患者复发、转移[3]。近年来，在我国上市的新型靶向抗结直肠癌药物有呋喹替尼和瑞戈非尼，对经奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶标准治疗失败后的转移性结直肠癌（mCRC）效果显著。瑞戈非尼（拜万戈）是由拜耳医药保健有限公司研发的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制是阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖并调控肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的增殖与侵袭，2012 年9 月首次获得美国食品药物管理局（FDA）批准上市，2017 年3 月在我国正式上市，用于治疗mCRC，2018 年9 月30 日被批准纳入我国医疗保险报销目录[4]。呋喹替尼（爱优特）为首个由我国独立自主研发的抗癌新药，主要通过抑制血管内皮细胞表面的血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）磷酸化及下游信号转导，从而抑制肿瘤新生血管的形成，最终发挥肿瘤生长抑制效应，2018 年9 月在我国正式上市，用于治疗mCRC。呋喹替尼的上市不仅标志着我国药物研发能力的显著提升，而且标志着我国肿瘤患者临床治疗“药少药贵”的局面将大大改善。上市前的临床试验结果显示，呋喹替尼和瑞戈非尼均可有效延长mCRC 患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）[5-8]。本研究中采用间接比较的方法对两者治疗mCRC 的疗效与安全性进行Meta 分析，为临床治疗方案的选择、国家医保目录遴选提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

研究类型：随机对照试验（RCT）。研究对象：细胞学或组织学检查确诊的结直肠癌，且已发生转移；美国东部肿瘤协作组体力状态评分为0 ～2 分；预计生存时间至少为3 个月，且试验开始时肝肾功能及造血功能均良好。干预措施：试验组患者采用呋喹替尼或瑞戈非尼治疗，对照组患者给予安慰剂治疗。结局指标：有效性指标包括OS、PFS、客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）；安全性指标包括总不良事件发生率、3 级或4 级不良事件发生率。

1.2 文献排除标准

非随机双盲对照试验，如回顾性研究、综述、二次研究等文献；无法获得完整研究方案、关键研究数据的文献；其他不符合纳入标准的文献。

1.3 文献检索、数据提取及质量评价

在中国知网、万方、维普等中文数据库和PubMed，Elsevier Science Direct，Embase，Springer 等外文数据库

中按设定的检索词进行检索。中文检索词为“呋喹替尼”“瑞 戈 非 尼”；英 文 检 索 词 为“Fruquintinib”“Fruquintinib”。语言限制为汉语或英语，时间为自建库至2018 年12 月31 日。由2 名研究人员分别独立进行文献检索，并独立提取相关信息，包括作者、发表年份、样本量、研究设计、处理方法、结局指标等，如遇争议则与第三方商议解决。

以Jadad 评分系统对纳入文献进行质量评价，对随机、隐藏、盲法、退出/失访4 项进行评分，其中1 ～3 分为低质量文献，4 ～7 分为高质量文献。同时对每篇纳入研究涉及患者的基线可比性进行评价，文献报道了试验组和对照组基线可比为A 级，文献未报道基线可比性为B 级，文献报道基线不可比为C 级。

1.4 统计学处理

采用Cochrane Library 发布的最新版RevMan 5.3软件进行直接数据合并分析，同时采用加拿大药物和卫生技术局（CADTH）发布的间接Meta 分析软件（ITC）进行间接比较。效应量分析主要采用风险比（HR）和优势比（OR）及其95%置信区间（CI）。异质性检验采用Q统计量和I2，根据检验结果选取固定效应模型分 析（I2＜50% ，P ＞0.1）或随机效应模型分析（I2＞50%，P ＜0.1）。

2 结果

2.1 文献检索结果

在中国知网、万方、维普等中文数据库中共检索到相关文献194 篇，其中呋喹替尼相关文献13 篇，瑞戈非尼相关文献181 篇。在PubMed，Elsevier ScienceDirect，Embase，Springer 等外文数据库中共检索到相关文献1 251 篇，其中呋喹替尼相关文献102 篇，瑞戈非尼相关文献1 149 篇。按设定标准，排除文献1 441 篇，共纳入呋喹替尼文献2 篇[9-10]，瑞戈非尼文献2 篇[11-12]。纳入文献的基本信息及文献质量评估情况见表1。

表1 纳入文献的基本信息及Jadad 评分

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 呋喹替尼治疗的Meta 分析

符合纳入标准的呋喹替尼的RCT 共2 篇[9-10]，共纳入患者487 例。其中呋喹替尼组325 例，男193 例，女132 例；安慰剂组162 例，男114 例，女48 例。异质性检验结果显示，各研究在OS，PFS，ORR，DCR 及不良事件总发生率、3 级或4 级不良事件发生率等指标上均无明显异质性（I2＜50%，P ＞0.1），故选用固定效应模型对各效应量进行合并。合并后显示，呋喹替尼可显著提高患者的OS[HR=0.67，95%CI（0.53，0.84），P=0.000 5]，可延长患者的PFS[HR=0.26，95%CI（0.21，0.33），P ＜0.000 01]，可提高患者的DCR[OR=11.01，95%CI（6.64，18.26），P ＜0.000 01]，上述差异均有统计学意义。ORR 合并后虽显示呋喹替尼可提高患者的ORR[OR=7.82，95%CI（1.02，59.79），P=0.05]，但两组间差异不显著。在安全性方面，呋喹替尼组总不良事件发生率[OR=9.78，95%CI（3.44，27.77），P ＜0.000 1]及3 级或4 级以上不良事件发生率[OR=5.60，95%CI（3.62，8.67），P ＜0.000 01]均显著高于安慰剂组。两组各项指标合并的Meta 分析森林图见图1 A 至F。

图1 呋喹替尼治疗两组患者疗效及安全性比较Meta 分析森林图

图2 瑞戈非尼治疗两组患者疗效及安全性比较Meta 分析森林图

2.2.2 瑞戈非尼治疗的Meta 分析

符合纳入标准的瑞戈非尼的RCT 共2 篇[11-12]，共纳入患者964 例。其中瑞戈非尼组641 例，男396 例，女245 例；安慰剂组323 例，男186 例，女137 例。异质性检验结果显示，各个研究在ORR、总不良事件发生率、3 级或4 级不良事件发生率等指标上无明显异质性（I2＜50%，P ＞0.1），选用固定效应模型对各效应量进行合并；在OS，PFS，DCR 等指标上有异质性（I2＞50%，P ＜0.1），选用随机效应模型对各效应量进行合并。合并后显示，瑞戈非尼可显著提高患者的OS[HR=0.67，95%CI（0.48，0.93），P=0.02]，可延长患者的PFS[HR=0.40，95%CI（0.26，0.63），P ＜0.000 1]，可显著提高患者的DCR[OR=6.69，95%CI（2.05，21.89），P=0.002]，上述差异均有统计学意义。ORR 合并后显示瑞戈非尼可提高患者的ORR[OR=3.93，95%CI（0.71，21.65），P=0.12]，但两组差异不显著。在安全性方面，瑞戈非尼组总不良事件发生率[OR=13.70，95%CI（3.63，51.73），P=0.000 1]及3 级或4 级以上不良事件发生率[OR=7.23，95%CI（5.08，10.27），P ＜0.000 01]均显著高于安慰剂组。两组患者各项指标合并的Meta 分析森林图见图2 A 至F。

2.2.3 呋喹替尼和瑞戈非尼治疗的间接Meta 分析

采用间接Meta 分析软件对呋喹替尼和瑞戈非尼治疗mCRC 的各项指标进行分析。呋喹替尼组共纳入患者325 例，瑞戈非尼组共纳入患者641 例。结果显示，两组 OS[HR=1，95%CI（0.668，1.496）]、PFS[HR=0.65，95%CI（0.395，1.068）]、ORR[OR=1.99，95%CI（0.14，28.381）]、DCR[OR=1.646，95%CI（0.454，5.964）]、总 不 良 事 件 发 生 率[OR=0.714，95%CI（0.132，3.868）]、3 级或4 级不良事件发生率[OR=0.775，95%CI（0.442，1.357）]比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

3 讨论

晚期结直肠癌的治疗目标主要是提高患者的OS，改善其生活质量，靶向化学治疗药物已成为治疗的重要选择。本研究中Meta 分析结果显示，与安慰剂比较，呋喹替尼和瑞戈非尼均可显著提高患者的OS，PFS，ORR，DCR；在安全性方面，虽总不良事件发生率、3 级或4 级不良事件发生率高于安慰剂组，但多数可通过减量或停药得到控制。间接Meta 分析结果显示，OS 两者相当，在PFS，ORR，DCR 及总不良事件发生率、3 级或4 级以上不良事件发生率方面，呋喹替尼优于瑞戈非尼，但差异无统计学意义。

本研究中纳入研究均为呋喹替尼或瑞戈非尼与安慰剂对比的高质量随机、双盲、多中心RCT，在患者性别、年龄、体态功能评分等方面具有基线可比性，研究设计、结局指标等具有较高一致性，减少了可能产生的偏倚，研究结果具有较高的可信度。但由于呋喹替尼和瑞戈非尼上市时间较短，临床试验较少，因此本研究中仅纳入了4 篇文献，文献数量较少，可能会对研究结果有一定影响。同时，由于受研究样本量等因素影响，瑞戈非尼纳入的2 篇RCT 在OS，PFS，DCR 合并时异质性较高，可能会产生选择偏倚，这也是其异质性较高的主要原因。因此，本研究中借助间接Meta 分析软件，以安慰剂为中间桥梁，分析了呋喹替尼和瑞戈非尼治疗mCRC的临床有效性和安全性，为患者临床用药提供了参考，但由于间接Meta 分析本身的固有缺陷，研究结果尚需要高质量、头对头的大样本临床试验予以进一步证实。