左旋氨氯地平单药治疗原发性高血压疗效的系统评价*

杨 甜，蔡旭阳，蒋学华，吴 斌，徐

（1. 四川大学华西药学院，四川 成都 610041； 2. 四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610041）

慢性非传染性疾病（简称慢性病）已成为影响我国 乃至全球居民健康的重大公共卫生问题[1]，高血压是患病率较高的慢性病之一，也是心脑血管病重要的危险因素，给家庭和国家造成了沉重负担。研究显示，降血压药物中钙通道阻滞剂（CCB）的使用率高达54.3%[2-3]。左旋氨氯地平（LA）是我国拥有独立知识产权的抗高血压药物，于1999 年获得全球上市，属于国家1.3 类创新药，与第一代CCB（如硝苯地平）相比，具有生物半衰期长、降压平稳等优点[4]。目前，已有大量临床研究探讨LA 的疗效及安全性，但单个研究的样本量有限，论证强度受限。也有研究者采用系统评价方法对LA 进行评价，如与氨氯地平[5-6]或其他降压方案[7-8]比较，但这些研究纳入文献有限，且未将LA 与各类降压药物进行系统比较。本研究中拟通过循证药学方法，评价LA 单药方案临床应用的有效性，以期为左旋氨氯地平的临床合理使用提供更全面的参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

研究类型：国内外公开发表的随机对照试验（RCTs），语种限定为中文和英文。

研究对象：确诊的原发性高血压患者，诊断标准为在未用抗高血压药的情况下，非同日3 次测量，收缩压（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒张压（DBP≥90 mmHg，可诊断为高血压。患者既往有高血压史，目前正在服用抗高血压药，血压虽低于140/90 mmHg，也诊断为高血压[1]。

干预措施：LA 单药治疗。试验组患者给予LA；对照组患者使用其他一线抗高血压药物，如其他CCB、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）、β 受体拮抗药（β-B）、利尿剂等。排除仅有1个RCTs 报告的干预措施。

结局指标[9]：SBP 降低值，DBP 降低值。判断标准分为，显效，DBP 下降≥10 mmHg 且降至正常或下降＞20 mmHg；有效，DBP 下降＜10 mmHg，但已降至正常或下降10 ～19 mmHg，或收缩压下降≥30 mmHg；无效，血压下降未达上述标准。以前两者合计为总有效。

1.2 文献检索策略

计算机检索Ovid Medline，Ovid Embase，Cochrane library，CNKI，CBM，VIP，Wanfang data 数据库，检索时限均从自建库至2017 年11 月20 日。中文检索词包括“高血压”“左旋氨氯地平”“随机”等；英文检索词包括“levamlodipine”“hypertension”“random*”等。检索采取主题词和自由词相结合的方式。

1.3 文献筛选及资料提取

剔除重复文献，阅读标题和摘要进行初筛，排除不相关的文献后进一步阅读全文复筛。文献筛选和数据提取均由2 位研究人员背对背独立进行，并交叉核对结果。

提取纳入研究的以下数据：基本信息，包括作者、文章的发表年份等；研究对象的基本特征，包括试验组和对照组的样本量、年龄、性别分布、干预措施（给药剂量、给药途径、给药频次）等；偏倚信息（随机方法、数据完整性、选择性数据报告、盲法、分配隐藏等）；结局指标（SBP 降低值、DBP 降低值、总有效率）。

1.4 纳入研究的偏倚风险评估

参考Cochrane 系统评价员手册推荐条目评价。

1.5 统计学处理

采用RevMan5.3 软件进行Meta 分析。连续性变量资料SBP 与DBP 降低值使用标准均数差（MD）及95%的可信区间（CI）为效应分析统计量；二分类变量资料有效率使用相对危险度（RR）及95%CI为效应分析统计量。统计学异质性采用χ2检验，并参考I2评估异质性大小。若无统计学异质性，即P ＞0.10，采用固定效应模型进行分析；若有统计学异质性，则采用随机效应模型进行分析，必要时进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果与质量评价

基于检索策略初筛3 168 篇，去除重复文献后得到1 257 篇相关文献，阅读文章标题和摘要后排除836 篇，阅读全文复筛后排除300 篇，最终纳入121 个RCTs，共13 785 例受试者，试验组6 905 例，对照组6 880 例。82项研究报道了血压降低值，115 项研究报道了总有效率。根据对照分组，纳入研究中91 个RCTs 与其他CCB比较，20 个RCTs 与ARB 比较，12 个RCTs 与ACEI 比较，2 个RCTs 与利尿剂比较。20 个RCTs（16.53%）报道了随机方法；8 个RCTs（6.61%）提及有受试者中断治疗、退出或失访；5 个RCTs（4.13%）采用了盲法（3 个单盲，2 个双盲）；纳入研究的分配隐藏均不清楚。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 LA 对比其他CCB

血压降低值：共55 个研究（试验组3 267 例，对照组3 260 例），结果见表1。可见，LA 降低SBP 和DBP 的效 果 优 于 氨 氯 地 平（27 个RCTs）、硝 苯 地 平（21 个RCTs）、非洛地平（7 个RCTs），差异有统计学意义。对氨氯地平、硝苯地平分别进行敏感性分析，去除高血压分级分期差异大的研究[10-16]，差异有统计学意义，结果稳定。

总有效率：共91 个研究（试验组5 325 例，对照组5 291 例），结果见表2。可见，LA 总有效率优于硝苯地平（56 个RCTs）、氨氯地平（28 个RCTs）、非洛地平（5 个RCTs）、尼群地平（2 个RCTs），差异有统计学意义。

2.2.2 LA 对比ARB

血压降低值：共20 个研究（试验组993 例，对照组987 例），结果见表1。可见，LA 降低SBP 的效果优于坎地沙坦（2 个RCTs），差异有统计学意义。与氯沙坦（5 个RCTs）、替米沙坦（5 个RCTs）、厄贝沙坦（3 个RCTs）、缬沙坦（5 个RCTs）比较，差异均无统计学意义；降低DBP的效果与对照组（氯沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦）相比，差异无统计学意义。对氯沙坦、厄贝沙坦组分别进行敏感性分析，去除高血压分级分期差异大的研究[17-20]，差异无统计学意义，结果稳定。

总有效率：共10 个研究（试验组541 例，对照组540 例），结果见表2。可见，LA 总有效率与对照组（氯沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦）相比，差异无统计学意义。

2.2.3 LA 对比ACEI

血压降低值：共5 个研究（试验组409 例，对照组400 例），结果见表1。可见，LA 降低SBP 和DBP 效果与贝那普利差异无统计学意义。对贝那普利进行敏感性分析，去除高血压分级分期差异大的研究[21-23]，差异无统计学意义，结果稳定。

总有效率：共12 个研究（试验组525 例，对照组497 例），结果见表2。可见，LA 总有效率优于依那普利（3 个RCTs）、咪达普利（2 个RCTs），差异有统计学意义；与贝那普利（5 个RCTs）、卡托普利（2 个RCTs）差异无统计学意义。

2.2.4 LA 对比利尿剂

血压降低值：共2 个研究（试验组178 例，对照组206 例），结果见表1。可见，LA 降低SBP 和DBP 效果优于吲达帕胺组，差异有统计学意义。

总有效率：共2 个研究（试验组178 例，对照组206例），结果见表2。可见，LA 总有效率与吲达帕胺组的比较，差异无统计学意义。

表1 SBP 和DBP 降低值的Meta 分析结果

表2 总有效率的Meta 分析结果

3 讨论

本研究结果显示，LA 单药降低SBP、DBP 及总有效率的疗效均优于氨氯地平、硝苯地平、非洛地平。在降低SBP 方面，LA 优于坎地沙坦，但不及比索洛尔、美托洛尔；在降低DBP 方面，LA 优于拉西地平、依那普利、卡托普利，但不及贝那普利、比索洛尔、比索洛尔；在总有效率方面，LA 优于依那普利、咪达普利，但不及美托洛尔。因以上对照纳入的研究数量有限，结论需谨慎对待。

文献[5]（纳入8 个RCTs）和文献[6]（纳入20 个RCTs）的研究结果显示，LA 疗效优于氨氯地平，与本研究结论一致，但本研究中纳入了更多RCTs，增加了样本量，提高了合并结果的效度。易洪刚等[8]（纳入17 个RCTs）研究结果显示，LA 疗效优于吲达帕胺，其余各亚组差异均无统计学意义，但大多显示出左旋氨氯地平优于对照组，与本研究结论一致，但本研究中比较了更多的亚组，且增加了近10 年的RCTs。柴文静等[7]（纳入44个RCTs 和CCTs）的研究结果显示，与其他药物相比（包括ACEI 类、其他CCB 类、利尿剂），马来酸左旋氨氯地平降压效率更高，但该研究每种对照只纳入了1 项RCTs，证据质量有限，本研究中进行了更完善的亚组分析，结果显示，LA 降压效果优于氨氯地平、硝苯地平、非洛地平，与其他降压药相比，疗效尚需进一步研究验证。但本研究中也存在一定局限性，首先部分对照组药物纳入的文献数量较少，结果有待进一步证实；其次，纳入研究多为中文文献，部分文献报道欠详细，方法学质量不高，故部分比较组研究间存在较大异质性，本研究中采用亚组分析和敏感性分析核验了分析结果的稳定性。

建议今后左旋氨氯地平临床研究更多以相对结果尚需进一步证实的药物为对照，严格遵循CONSORT 标准设计方案，同时提高试验结果研究报告质量，进一步为左旋氨氯地平的临床合理使用提供参考。