术中使用乌司他丁对新生儿坏死性小肠结肠炎患儿疗效的影响

方琴 李永乐 刘晶 孙艺娟 陈宁宁 黄微 李敏

广东省妇幼保健院麻醉科（广州510010）

据统计，新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）在我国患病率约为7%，每年新增患儿3 000多例，该病病死率高达33%，占新生儿死亡病例的50%，该病多见于早产儿，出生时体质量低于1.5 kg的早产儿及极低出生体重儿，在极低体重儿中病死率高达50%[1]。新生儿NEC 高发于体质量＜1 500 g的早产儿中，且胎龄越小，体质量越轻，发病率与病死率越高[2]。目前新生儿NEC的发病机制尚未明确，研究[3]显示早产及低出生体质量、非母乳喂养、消化道内菌群异常、缺氧、缺血再灌注损伤等事件均为新生儿NEC的高危因素。参考过去的研究发现，上述高危因素可引起的过度炎症，其介导的炎性损伤可能是NEC发生、发展的重要机制[4-5]。首先，新生儿胃肠道功能发育不成熟，胃液肠液分泌减少易于细菌在肠道繁殖，肠蠕动弱，延长了细菌在肠道存留时间加重了细菌感染引起的炎症反应。其次，缺血缺氧性损伤继发的过度炎症反应进一步破坏了新生儿，尤其是早产儿肠道的结构屏障和生物化学屏障，导致病情的恶化加重[1]。NEC作为新生儿，尤其是早产儿的一种常见病，多发病尚无有效的确切的治疗方法，临床上只能对症支持治疗，现需探索有效的治疗途径来指导临床实践。乌司他丁为多种蛋白酶的抑制剂，大量的研究指出其可有效抑制炎症递质的释放，减少炎症因子对靶器官的损害[6-7]，在新生儿，乌司他丁被广泛应用于体外循环的心血管手术术中与术后，应用于脓毒血症的重症患儿，而目前鲜有将乌司他丁应用于NEC患儿的报道，由此本研究对NEC Bell 分期Ⅲ期的手术患儿，术中使用乌司他丁治疗后的临床疗效进行了观察，现将结果报道如下，为NEC患儿的治疗提供新的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院收治的112例新生儿坏死性小肠结肠炎Bell 分期为Ⅲ期的患者为研究对象。排除标准：呼吸窘迫、消化道畸形及心肝肾功能异常的患儿。按照随机分组原则将112例患儿分为两组：观察组56例，男36例，女20例，胎龄27～36（30.22 ± 3.20）周；出生时体质量900～3 100（2 140±320）g。对照组56例，男34例，女32例；胎龄26～36（30.40 ±2.14）周；出生时体质量910～3 200（2 120 ± 441）g。两组患儿性别分布、胎龄、出生时体质量比较差异皆无统计学意义（P＞0.05），两组患儿手术时长均在2～3 h内，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，与患者家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法两组患儿入手术室后予以生命体征监护，复温毯保暖，全麻诱导：舒芬太尼1 μg/kg，顺阿曲库胺0.15 mg/kg，咪达唑仑0.2 mg/kg，行气管插管全身麻醉后，连接麻醉机，调节机械通气呼吸参数，保证患儿潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率30～35次/min，吸氧浓度40%～50%，吸呼比1∶1.5～1∶2，并在超声引导下行右侧颈内静脉穿刺置管，术中维持麻醉均用七氟醚2%～3%维持，间断予以舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg 与顺阿曲库胺0.1 mg/kg。对照组术中予以常规治疗，包括补液，纠正酸碱平衡等对症支持治疗，观察组在接受常规治疗的同时，于气管插管后给予乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字号：H19990134），2万IU/kg 溶于50 mL 生理盐水持续泵入，1 h 泵完。

1.3 观察指标（1）临床疗效。无效：术后患儿临床症状无改善甚至病情加重。有效：患儿术后术后24、48 h 造瘘口有正常大便，胃管引流颜色正常，患儿腹胀程度减轻，全身症状好转。死亡：患儿术后死亡。治疗有效率=有效例数/总例数×100%。病死率=死亡例数/总例数× 100%。（2）术前及术后24、48 h 抽血做动脉血气分析查乳酸水平。用动脉血气专用采血针从桡动脉穿刺测压管内抽取0.5～1 mL 动脉血，取血样后针尖垂直插入橡皮塞中，防止血样与空气接触影响血气分析结果的准确性。（3）术前及术后24、48 h 血清炎性因子水平。于手术前、后24、48 h 抽取两组患儿静脉血5 mL，从右侧颈内静脉置管中空腹抽取，以1 500 r/min 离心15 min，取上清，于-20℃保存。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定TNF-α、IL-8、CRP水平，试剂盒（美国Sigma-Aldrich 集团公司），日立全自动生化分析仪（日本HITACHI公司），严格按照试剂盒及仪器使用说明书进行操作。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0进行统计分析，计量资料用表示，组间差异分析采用独立样本t检验；计数资料组间差异分析采用χ2检验。组间均数比较采用单因素方差分析，方差齐性的组间两两比较采用Bonferroni检验，方差不齐的组间两两比较采用Dunnett T3检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组临床有效率明显高于对照组（P＜0.05），且对照组病死率明显高于观察组（P＜0.05，图1）。

图1 两组治疗效果比较Fig.1 Comparison of therapeutic effects between two groups

2.2 两组术前与术后24、48 h的TNF-α和IL-8、CRP 水平比较术前两组患儿CRP、TNF-α和IL-8水平差异无统计学意义（P＞0.05）。术后24 h，两组患儿的CRP、TNF-α及IL-8 水平均较术前升高（P＜0.05），其中观察组CRP、TNF-α和IL-8 水平较对照组明显降低（P＜0.05）。术后48 h，两组患儿的CRP、TNF-α、IL-8 水平较术后24 h 均明显下降（P＜0.05），其中观察组CRP、TNF-α和IL-8 水平较对照组明显降低（P＜0.05）。术后48 h，两组患儿的CRP、TNF-α、IL-8 水平较术前均明显下降（P＜0.05），其中观察组CRP、TNF-α和IL-8 水平较对照组明显降低（P＜0.05）。

2.3 两组术前与术后24、48 h的血气分析乳酸水平术前两组患儿乳酸水平差异无统计学意义（P＞0.05）。术后24 h，两组患儿的乳酸水平均较术前降低（P＜0.05），其中观察组乳酸水平较对照组明显降低（P＜0.05）。术后48 h，两组患儿的乳酸水平较术后24 h 均明显下降（P＜0.05），其中观察组乳酸水平较对照组明显降低（P＜0.05）。术后48 h，两组患儿的乳酸水平较术前均明显下降（P＜0.05），其中观察组乳酸水平较对照组明显降低（P＜0.05）。

图2 两组术前与术后24、48 h的TNF-α和IL-8、CRP 水平比较Fig.2 Comparison of TNF-α，IL-8 and CRP of two groups at different stages

图3 两组术前与术后24、48 h的血气分析乳酸水平Fig.3 The blood gas analysis lactic acid level of two groups at different stages（preoperative，postoperative 24 h and 48 h）

3 讨论

新生儿坏死性小肠结肠炎是一种严重威胁新生儿，尤其是早产儿生命的疾病，其特征性表现是消化道壁中性粒细胞浸润，黏膜下水肿，出血和消化道细胞绒毛结构的破坏，甚至全消化道壁坏死或穿孔[8]。该病进展迅速，但其发病机制尚未明确，目前也以支持治疗为主，必要时手术治疗。根据本院外科医生经验，Bell 分期Ⅲ期患儿需手术治疗，效果确切。本研究在手术治疗等常规治疗的基础上，复合乌司他丁治疗，结果发现乌司他丁可进步提高治疗的有效率，改善患者预后。

在本研究中，尽管两组患儿术后24 h的血清TNF-α、IL-8、CRP 水平均较术前显著增高，但观察组术后24 h 与术后48 h 炎症因子和感染指标均明显低于对照组，且术后48 h 炎症因子与感染指标明显低于术前，说明乌司他丁可有效调控机体的炎症反应。参考最近的研究表明，各种因素导致的消化道过度炎症反应，是NEC 发生发展的一个重要原因。由于早产儿体内Toll 样受体等促炎因子水平高，引起大量炎症介质释放，TNF-α、IL-8是重要炎症细胞因子，启动炎症级联反应，从而引发胃肠道过度炎症反应和败血症[4-5]。所以，抑制炎症反应对本病的治疗具有重要意义。乌司他丁是一种人体内源性抑炎物质，属于蛋白酶抑制剂，对人体多种蛋白酶有抑制作用，能稳定溶酶体膜，抑制炎症介质释放，改善休克时的微循环状态，减少缺血再灌注损伤[9]。有研究[6，10-12]发现，乌司他丁可以使全身炎症反应综合征（SIRS）患者体内的炎性递质TNF-α、IL-6、IL-8、CRP 得到明显下降。乌司他丁也因其良好的抗炎作用和肺保护作用，在新生儿心脏体外循环手术中得到广泛应用[13]。研究[14]显示乌司他丁能明显改善NEC 患儿肠道菌群，有效降低患儿血清炎症因子水平。由此笔者推测乌司他丁可能通过抑制TNF-α等细胞因子和氧自由基产生，稳定溶酶体和细胞膜及调控细胞因子和炎症介质等而发生抑制炎症反应和保护肠黏膜屏障的作用[15-16]。

此外，观察组术后24 h及48 h 血气分析乳酸值亦明显低于对照组。考虑血乳酸水平可反应机体代谢水平和微循环的情况，这提示乌司他丁在改善患者微循环上有一定积极作用，可能是其改善NEC 患者治疗结局的重要机制。有研究表明，新生儿肠道微循环障碍，局部介质如血管收缩剂内皮素-1（ET-1）和血管扩张剂一氧化氮升高，导致消化道细胞凋亡、降低消化道细胞的增殖和分化，从而加重了消化道的损伤[17-18]。而乌司他丁能广谱、高效抑制多种蛋白酶和不良刺激引起的炎性因子的释放，通过抑制蛋白水解酶的活性，减轻炎症对组织的损害，改善细胞能量代谢，改善微循环，从而减少组织细胞破坏时产生的炎症刺激物对巨噬细胞的进一步激活而降低TNF-α、IL-6、IL-8的水平保护各脏器功能[6，11，19-21]。

综上所述，乌司他丁有良好的抗炎作用，能改善微循环，能明显改善新生儿坏死性小肠结肠炎术后患者的预后，对肠道黏膜细胞具有保护作用，对新生儿坏死性小肠结肠炎术后的患儿有效，在治疗中未见明显不良反应，可在新生儿坏死性小肠结肠炎手术患儿中推广应用。本研究所用乌司他丁剂量均参考体外循环心脏手术患儿的国际通用使用剂量，是否NEC 患儿的最佳给药剂量与给药时机均有待后续研究，且乌司他丁对于NEC Bell 分期Ⅰ，Ⅱ期患儿是否能起到较好的治疗作用且阻止疾病进展有待后续研究。