针灸治疗慢性疲劳综合征的RCT文献计量学分析❋

朱凤亚，江泰君，汤莉洁，金 银，刘正康，吴 曦

(成都中医药大学，成都 610075)

慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome,CFS)是以不明原因引起的慢性疲劳为主要表现，持续或反复发作6个月及以上且伴有睡眠障碍、认知功能障碍、头痛、咽喉痛、淋巴结痛等非特异性症状的临床综合征[1]。近年来，针灸通过调节人体脏腑功能治疗CFS取得一定疗效。本文基于国内大量的临床试验，利用文献计量学方法进行数据挖掘，对其结果进行定量分析，进一步探讨针灸治疗CFS的文献特征和研究现状，以期建立标准化、规范化的针灸治疗范式。

1 资料与方法

1.1 文献检索与方法

通过计算机和人工筛查相结合的方法，检索中国医学生物文献数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库以针灸为主治疗慢性疲劳综合征的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，检索时间为2008年1月至2018年12月，检索内容包括疾病限定为慢性疲劳综合征,治疗方法包括针刺、针灸、电针、温针灸、耳针、腹针、毫针、皮肤针、头针等，研究结果包括临床研究、疗效观察和对照研究等。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：慢性疲劳综合征相关的RCT文献；文献发表时间限定为2008年1月至2018年12月；治疗方法为针刺、针灸或以针灸为主。排除标准：期刊中重复出现的文献；非RCT研究，包括动物实验、临床非随机对照试验、回顾性分析、综述、系统评价、心得体会、名家经验等。

1.3 数据筛选

由2名文献检索员按照限定条件分别对四大数据库进行检索，通过文献标题及摘要进行快速筛选，进一步获取全文后根据设定的纳排标准再次筛查，意见不统一者由第三方仲裁决定，最后对所有纳入的文献按照不同年份进行整合。

1.4 数据提取与分析

由4名文献录入者按照事先建立的信息提取表进行数据提取。提取信息主要包括文献基本特征(发表年份、分布省市、第一作者单位、期刊分布、基金资助等)、文献研究方式(随机、对照、盲法)、文献研究内容(诊断标准、纳入标准、排除标准、基线分析、样本量、辨证分型、腧穴使用、干预措施、疗效指标、依从性和安全性评价、随访情况等)，提取内容交叉核对以确保信息的准确性，最后采用文献计量学方法对提取的内容进行统计分析。

2 结果

2.1 文献基本特征

2.1.1 发表年份 图1示，经严格筛选后共纳入RCT文献118篇，包含期刊85篇，学位论文33篇。其中2008年9篇，2009年12篇，2010年17篇，2011年10篇，2012年10篇，2013年10篇，2014年12篇，2015年7篇，2016年16篇，2017年9篇，2018年6篇。

图1 各年份文献发表情况

2.1.2 分布省市 图2示，文献发布来源覆盖26个省市，其中排名前10名的省市分别为广东省28篇，四川省10篇，黑龙江省9篇，北京市8篇，湖南省6篇，江苏省6篇，浙江省5篇，辽宁省5篇，河北省5篇，甘肃省5篇。

图2 各省份文献发表情况

2.1.3 第一作者单位 表1示，第一作者单位主要隶属于各大医院(50篇)、各大院校(48篇)及其附属医院(20篇)，其中包括14个中医院校，发表文献前五的中医院校包括广州中医药大学(15篇)、成都中医药大学(8篇)、黑龙江中医药大学(8篇)、湖南中医药大学(5篇)、广西中医药大学(3篇)。

表1 各中医院校文献发表量比较

2.1.4 期刊分布 表2示，所纳文献分别发表在60个不同期刊上，其中《北京大学核心期刊目录》(2018年版)收录期刊仅12篇，文献发表量达2篇及以上的期刊分别有上海针灸杂志(7篇)、中国针灸(6篇)、内蒙古中医药(5篇)、针灸临床杂志(4篇)、按摩与康复医学(3篇)、中医药导报(3篇)、中国临床研究(3篇)、新中医(2篇)。

表2 载文量2篇及以上期刊分布比较

2.1.5 基金资助 在118篇文献中，获科研项目基金资助的有19篇，2008年3篇，2009年2篇，2010年3篇，2011年2篇，2014年2篇，2018年4篇，共涉及基金19种，其中国家中医药管理局资助项目5篇，国家自然科学基金资助项目4篇，省部级(直辖市、自治区)15篇，市级(自治州)2篇，院级3篇。

2.2 文献研究方式

表3示，所有文献均采用对照研究，其中仅有9篇文献具体说明盲法的选择，8篇采用单盲法，1篇采用双盲法。此外，有10篇文献未提及如何进行随机化分组；45篇文献仅提及“随机”二字，但未说明随机方式，63篇文献明确提到随机方式。

表3 所纳文献随机方式及文献量比较

2.3 文献研究内容

2.3.1 诊断、纳入与排除标准 在118篇文献中，115篇有明确的诊断标准，90篇有详细的纳入标准，98篇提及排除标准。绝大部分文献均采用1994年美国疾病控制中心修订的诊断标准(1994-CDC)，部分文献联合使用中医相关诊断标准，共涉及诊断标准达11种(见表4)。

表4 所纳文献诊断标准及文献量比较

2.3.2 样本量评估 所有文献纳入的样本量均在30例及以上，其中有99篇样本量介于30～100例之间，有19篇样本量超过100例，最小样本量30例，最大样本量279例。然而仅有2篇文献在内容中注明了样本量估算方法。

2.3.3 辨证分型 纳入的118篇RCT文献中，仅有38篇有明确的辨证分型，其中包括对单一证型进行临床研究的文献，共涉及32种证型，总使用频次86次。使用频次最高的前5种证型分别为心脾两虚型(14次)、肝郁气滞型(12次)、脾肾两虚型(8次)、肺肾气虚型(7次)、肝郁脾虚型(5次)。

2.3.4 腧穴使用情况 表5示，通过文献计量学统计结果显示，118篇RCT文献使用腧穴频次达1074次，主要集中在十四经脉上，居前十的经脉依次为足太阳膀胱经(233次)、任脉(123次)、足阳明胃经(91次)、督脉(68次)、足太阴脾经(65次)、足厥阴肝经(33次)、手少阴心经(30次)、手阳明大肠经(24次)、手厥阴心包经(23次)、足少阴肾经(22次)。此外，使用频次超过20次的腧穴有16个。

表5 主要腧穴使用频次比较

2.3.5 干预措施分析 表6示，74篇文献主要以传统针刺为主要干预措施与其他方法对照，如安慰针刺、假针刺、推拿按摩、拔罐、中药汤剂、穴位注射、口服药物、物理疗法等，中药汤剂包括补阳还五汤、归脾汤、升阳汤、清暑益气汤、柴胡加龙骨牡蛎汤，穴位注射包括生脉注射液、葡萄糖注射液，口服药物治疗包括谷维素片、口氢化可的松片、泼尼松片、刺五加片、六味地黄丸、天王补心丹、逍遥丸；11篇文献采用温针灸与电针或药物对照，药物有口服归脾丸、右归丸、氢化可的松片等，10篇文献采用电针与常规针刺、艾灸埋线、中药汤剂作对比，中药汤剂包含逍遥丸、酸枣仁汤合甘麦大枣汤等。其余23篇文献采用其他干预措施与常规针刺作对照，如腹针(4篇)、头针(3篇)、整体经络针刺(2篇)、皮肤针、芒针、耳针、腕踝针、蒙医温针、邓氏平衡针、毛刺、透刺、烧山火、生物节律针刺、节气针刺、热补凉泻针刺、枢经滞针疗法、通元针刺疗法。

表6 所纳文献干预措施分布及文献量比较

2.3.6 疗效指标分析 疗效判定绝大部分采用临床有效率和量表来评估，有70篇文献采用《国外医学·中医中药分册》判定标准进行疗效评估，其他使用的判定标准包括《中药新药临床研究指导原则》13篇，《中医诊治慢性疲劳综合征的疗效标准探讨》5篇，《中医病证诊断疗效标准》2篇，《中医内科疾病诊疗常规》1篇，根据临床症状和体征改善情况自拟疗效标准1篇。此外，超过20篇文献对患者使用了疲劳量表-14(FS-14)进行疲劳评定，其次运用较多的量表有疲劳评定量表(FAI)、BELL氏CFS积分表、疲劳严重度量表(FSS)、视觉模拟评分表(VAS)、焦虑自评量表(SAS)、健康调查简表(SF-36)等。

2.3.7 依从性和安全性评价 4篇文献记录了不良事件的发生，3篇文献对病例中止原因做了说明，5篇文献注明了中止原因和脱落情况，1篇文献注明了中止原因和不良事件，1篇文献注明了脱落原因和不良事件，其余文献均未对依从性和安全性做相关表述。

2.3.8 基线、随访情况 本次分析文献中有11篇文献未提及基线情况，其余107篇均进行了基线分析，但部分文献仅简单描述男女比、性别比等内容，无详细的基线数据统计结果，此外所有文献均未提及随访情况。

3 讨论

从文献基本特征看，针灸治疗CFS相关的RCT研究在2010年和2016年发表量最多，其余年份相对均匀；发布年份以广东省为首，中医院校中又以广州中医药大学发表量最多。然而数据显示，文献发表质量不高且基金资助与论文的发表量和发表质量密切相关。从文献研究主体内容看，针灸治疗CFS的RCT研究，其对照方法杂乱且大部分文献并未说明具体的随机方式和盲法的实施，也没有具体的样本量估算方法，这可能影响试验的可靠性，增加试验结果的偏倚风险。从纳入的文献来看，辨证分型复杂多样，诊断标准、纳入标准、排除标准均没有统一性，特别是诊断标准的不规范性，不利于临床标准化治疗的建立，其结果不利于指导临床实践。此外，文献对依从性和安全性评价以及随访情况描述甚少，缺少相关资料的记录，降低了研究结果的可信度，不利于临床结果的推广运用。因此，建立规范化的研究体系，更有利于提高RCT研究结果的真实性和可靠性。譬如确定统一化的诊断标准、纳入标准、排除标准，做好基线分析和样本量估算，在辨证分型和腧穴选择上规范化，做好研究过程中安全性和依从性、不良事件及随访情况的记录。

由于CFS病因病机尚未明确，故CFS的大多数现有诊断标准是通过专家共识所制定的。目前，国际有5种公认的诊断标准，包括1994年Fukuda等[1]制定的CFS病例定义；2003年Carruthers等[2]制定的加拿大ME/CFS共识标准；2007年NICE[3]发布的CFS/ME临床指南；2010年Jason等[4]修订的加拿大ME/CFS临床病例定义；2011年Carruthers等[5]发表的ME国际共识标准。不同标准极大地影响了诊断的异质性，太多混淆因素导致临床研究的真实性和临床医生诊断的不可靠性。一项系统评价确定了38项关于 CFS现有诊断标准的比较和评估的研究，结果显示大多数研究都存在严重的局限性，且没有对病例定义的可重复性或可行性进行严格评估[6]。基于对目前大量的文献研究，回顾CFS的症状构建及证据评估，2015年CDC重新对CFS定义为全身性运动不耐受疾病(SEID)并提出新的诊断标准[7]，该标准要求CFS患者具备以下3个主要症状：①疲劳持续超过6个月且有明确的开始，但不是持续过度运动的结果，休息后得不到实质性的缓解，并伴有工作、教育、社交、个人活动能力较发病前大幅下降或受损；②劳累后不适；③不解乏的睡眠。同时，诊断至少还需要直立不耐受2种表现形式中的1种：认知障碍。此外，CFS可伴随其他非必要的症状，包括①非外伤所致的疼痛，如肌肉痛、无红肿的关节痛、头痛、颈部或腋窝淋巴结疼痛、咽喉痛；②消化系统疾病，如肠易激综合征；③寒战、盗汗；④对食物、气味、化学品或噪音过度敏感。最后，该委员会着重强调应评估CFS症状出现的频率和严重程度，如果患者至少有一半时间没有达到中度、重度或重度以上症状，则应质疑CFS的诊断结果，避免误诊。

4 结语

慢性疲劳综合征在全球的发病率逐年增加，美国疾病控制中心预测，CFS将成为21世纪人类健康的主要问题之一，也是世界范围内公共卫生领域的难题和热点问题[8]。CFS是一种严重的、慢性的、复杂的多系统疾病，极大地限制了受影响患者的活动。近年来医学界发现，CFS患者并发慢性广泛性疼痛、肠易激综合征和重度抑郁症的患病率较高，大约有83%的CFS患者至少伴有一种并发症[9]。70%的CFS患者患有抑郁症[10]，且并发抑郁症的患者自杀率增加了7倍[11-12]；肠易激综合征的患病率较正常者高达22%，患代谢综合征的可能性是正常者的2倍[13]。与其他疾病相比，CFS患者功能活动和健康相关的生活质量评分均显著低于多发性硬化症、类风湿性关节炎、充血性心力衰竭和心肌梗死患者[14-16]。目前有关CFS的治疗方法有认知行为疗法、分级运动疗法、西药治疗及补充替代疗法等综合性干预措施[17-18]。但从病人的经济承受能力、治疗的耐受性、周期性和推广性来讲，均不是最佳治疗方法。证据显示，针灸治疗CFS取得了一定疗效[19-21]，但没有证据解释CFS明确的病因和发病机制，相关研究已从神经-内分泌-免疫[22-25]、病毒[26]、氧化应激[27]、代谢紊乱[28-29]等方面入手，探索针灸治疗CFS多层面、多靶点、多环节的作用机制，但因临床研究设计和实施操作多不严谨，文献质量不高，至今尚未形成最佳治疗CFS的临床方案，故确立统一化的诊断标准、建立标准化的针灸治疗CFS临床研究范式至关重要。