中西医结合治疗脑卒中后抑郁随机对照试验的系统评价❋
2020-03-13乔战科宋艳芳刘向哲
乔战科，宋艳芳，刘向哲
(1.河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，郑州 450000)
脑卒中后抑郁(post stroke depression,PSD)是脑卒中的一种常见并发症，其发生率为25%～80%[1]。近年来PSD的发病率呈上升趋势,最新数据显示，全球范围内脑卒中后抑郁患者的发病率约为27.5%～62.5%[2-3]，严重影响患者神经功能的康复和生存质量，不仅增加患者精神和身体的痛苦，也给家庭和社会带来沉重负担，增加病死率[4]。目前PSD的发病机制仍不完全清楚，对其治疗西医主要是应用抗抑郁药，但是疗效欠佳、副作用大、患者难以耐受。PSD属于中医学“郁证”范畴，对其记载已有2000余年，中医药临床疗效肯定，不良反应小，但起效较慢,疗程相对较长。理论上讲，中西医结合疗法能够减轻不良反应，提高临床疗效。因此，为评估中西医结合疗法治疗PSD的有效性和安全性，本研究采用在单纯西药的基础上联合中医药治疗PSD的随机对照试验进行Meta分析，旨在为临床实践提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 检索策略
计算机检索中国知网、维普数据库、万方数据库及Pubmed，并追溯所有纳入文献的参考文献作为补充，中文检索词以“脑卒中后抑郁”“中西医结合”为检索词，英文检索词以“Post Stroke Depression” AND “integrated Chinese and western medicine”检索中西医结合疗法治疗PSD的随机对照试验文献，检索年限为2009年1月1日至2019年1月1日，中英文不限。
1.2 文献选择
纳入标准：文献类型为所有应用中西医结合治疗PSD的随机对照研究；研究对象符合第四届全国脑血管疾病会议制定的脑卒中诊断标准[5]及中国精神障碍分类与诊断标准中抑郁的诊断标准[1]的患者，不限年龄、性别和种族；对照组为常规西药治疗，试验组在对照组基础上加中医药治疗；各组间均衡性较好具有可比性。
排除标准：动物实验；样本量小于20或者样本量不详的文献；Jadad评分<2分的文献；同一结果重复发表的文献。
1.3 结局指标
包括基于HAMD评分的临床有效率、不良反应发生率、HAMD评分、NIHSS评分。
1.4 数据提取与整理
由2名研究者独立进行，对纳入的文献进行数据提取和质量评价。提取完成后交叉核对，如有分歧请第三方介入讨论达成一致。提取的内容包括基本资料、干预措施、疗程长短、结局指标、随机方法等。
1.5 质量评价
采用改良Jadad量表对纳入文献进行质量评价，主要对是否采用随机分组、随机化的分配和隐藏、盲法的运用、失访与退出4个方面进行评价，小于3分为低质量研究。
1.6 统计学方法
采用Revman 5.3软件对资料进行Meta分析，二分类资料采用相对危险度(Risk ratio,RR)及其95%CI可信区间(Confidence interval,CI)作为分析统计量，连续性资料采用均数差(Mean difference,MD)及其95%CI为分析统计量，2种资料均以P<0.05为差异有统计学意义。文献异质性分析，差异性水平设定为P=0.1，以P<0.1为存在异质性，同时采用I2值对异质性进行定量分析，I2≥50%具有异质性，Meta分析采用随机效应模型；I2<50%具有同质性，采用固定效应模型合并，使用倒漏斗图分析发表偏倚(n≥10)。
2 结果
2.1 检索结果
自2009年1月1日至2019年1月1日，共检索到384篇文献，其中中文文献380篇，英文文献4篇。排除重复文献159篇，进一步阅读题目和摘要，排除综述、经验、动物实验与主题明显不相符的文献119篇。阅读全文后，排除样本量<20、Jadad评分<2分、诊断标准不全等文献89篇，纳入补充8篇，最终纳入文献25篇，均为中文文献(检索流程见图1)。
图1 中西医结合治疗PSD检索流程图
2.2 纳入概况
表1示，最终纳入25个随机对照临床试验，21项研究涉及有效率，23项研究涉及HAMD评分，7项研究涉及NIHSS评分，13项研究涉及不良反应。
表1 纳入文献基本特征比较
2.3 纳入研究的质量评价
表2示，根据 Jadad 评分标准对纳入文献进行质量评价，纳入文献质量普遍较低，在随机方法的使用方面，所有研究报道采用“随机”方法，部分研究未描述具体的随机分配方法，24项研究未采取盲法，4项研究提及退出。
表2 纳入文献方法学质量评价比较
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 有效率 图2示，纳入研究中有21项观察了有效率，各项研究间无异质性(χ2=18.00,P=0.59,I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。其合并效应量(RR=1.21，95%CI=[1.16,1.26])，差异有统计学意义(P<0.001)，提示中西医结合疗法疗效优于单纯西医治疗。
图2 中西医结合治疗PSD有效率比较的森林图
2.4.2 不良反应率 图3示，观察不良反应的研究中有13项记录了有效数据。分析结果表明，13项研究具有同质性(χ2=9.49,P=0.66,I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，其合并效应量(RR=0.77，95%CI=[0.61,0.98])，差异有统计学意义(P=0.03<0.05)，观察组不良反应发生率低于对照组。
图3 中西医结合治疗PSD不良反应发生率比较的森林图
2.4.3 HAMD评分 HAMD 17项评分中，14项研究采用HAMD评分标准。分析结果表明，14项研究具有异质性(χ2=201.09,P<0.001,I2=94%)，将其按抑郁轻重程度进行亚组分析(轻中度抑郁：7分
HAMD 24项评分：图5示，6项研究采用HAMD 24项评分标准，各研究具有同质性(χ2=4.09,P=0.54，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，其合并效应量(MD=-5.06，95%CI=[-5.45,-4.66])，差异有统计学意义(P<0.001)。
未分类：图6示，3项研究不能确定HAMD评分标准，各研究具有同质性(χ2=3.01,P=0.22，I2=34%)，采用固定效应模型进行分析，其合并效应量(MD=-4.89，95%CI=[-5.65,-4.12])，差异有统计学意义(P<0.001)。
图4 中西医结合治疗PSD HAMD 17项评分比较森林图
图5 中西医结合治疗PSD HAMD 24项评分比较森林图
图6 中西医结合治疗PSD HAMD评分比较森林图
2.4.4 NIHSS评分 图7示，纳入研究中有7项观察了NIHSS评分，并提取有效数据。分析结果表明，7项研究具有同质性(χ2=6.15,P=0.41,I2=3%)，采用固定效应模型进行分析，合并效应量(MD=-3.07，95%CI=[-3.72,-2.41])，差异有统计学意义(P<0.001)，说明在降低NIHSS评分方面，中西医结合组优于单纯西药组。
图7 中西医结合治疗PSD NIHSS评分森林图
2.5 发表偏倚评估
图8示，对纳入有效率的21篇文献进行分析，各散点左右不对称，存在一定程度的发表偏倚。
图8 中西医结合治疗PSD有效率的倒漏斗图
3 讨论
PSD是卒中后常见的一类心境障碍，发病机制较为复杂。由于本病不能通过辅助检查及客观诊断标准来确诊，西医往往会因过度关注卒中而忽视抑郁，从而导致漏诊本病。西医对其治疗推崇以抗抑郁药物为主，心理治疗、电痉挛治疗、高压氧治疗等多种疗法为辅的治疗原则。中医学从整体观念出发，结合古文献认为PSD为因病而郁，正如《景岳全书·郁证》[31]所说：“凡五气之郁，则诸病皆有。”故治疗多注重调畅气机，强调辨证论治，根据不同证型给予不同方药，具有整体调节的作用。随着人们对疾病的重视，预防重于治疗已是卒中防治的趋势，而中医药自身在未病先防中具有天然优势，在卒中早期运用中药干预避免PSD的发生，从而改善卒中预后。限于中药起效缓慢、疗程较长，抗抑郁药物不良反应较多、周期长，因此在治疗过程中可考虑联合使用针灸、推拿等综合疗法，以期达到最佳疗效。本次研究显示，与单纯西药治疗比较，中西医结合疗法对于PSD的治疗具有一定优势，但其结论仍待更多研究进一步论证。本研究中HAMD-17项评分比较提示各研究间具有异质性，异质性来源主要考虑和抑郁轻重程度、疗程长短及卒中严重程度相关。将其按抑郁程度进行亚组分析后，各研究间具有异质性。受文献数据所限无法做进一步分析，在一定程度上该病也反映了“生物-心理-医学”模式的复杂性。
此次研究所纳入的文献样本量普遍偏少，质量相对较低，缺乏规范的多中心、大样本临床研究报道，可能会对结果的可靠性产生影响。由于中药汤剂的应用，导致盲法实施受限，可能产生选择性和测量性偏倚。本研究所纳入文献疗程较为局限，且未进行长期随访，对照组设立不统一，所用抗抑郁药的作用机制不同，既不能很好地了解疾病预后，也无法对药物的疗效和安全性做进一步评价。另外，所纳入的文献均为中文文献，多局限于具体病症，辨病论治方药较多，未建立统一的辨证分型，影响研究的可重复性，不利于推广。
基于以上，今后研究可采用随机平行分组方法，扩大样本量，设计多种干预药物的对照试验，从而对抗抑郁药物的疗效进行横向比较。为更好地实施盲法，可考虑用中药颗粒、丸剂或中成药来代替汤剂，进行长期随访并记录有效数据，以便今后在临床推广应用。由于PSD在卒中后不同阶段发病率的不同，今后研究可考虑从脑卒中急性期、恢复期、后遗症期等不同时间点入手，结合现代医学技术手段深入挖掘不同阶段PSD发生的主要机制，从而发展有针对性的预防和治疗措施。同时应找准中西医最佳结合点，形成统一的中西医诊疗方案，使中西医结合疗法更好的指导临床。
