55例HIV阴性肺隐球菌病胸部CT表现的研究

张明辉 张秋娣 张素娟 孙益芳

隐球菌病全球散发，是由新型或格特隐球菌引起的亚急性或慢性真菌病，主要通过吸入隐球菌的孢子而发病，以侵犯中枢神经系统和肺脏为主，但由于患者免疫状态不同，可以只引起肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)，也可发生隐球菌经血行播散至中枢神经系统、骨、皮肤等。肺隐球菌病的常用诊断方法包括微生物学培养(痰液、血液、支气管肺泡灌洗液等)、隐球菌抗原的检测和组织病理学检查等，但微生物学检查结果的敏感度和特异度取决于标本的收集和培养技术，组织病理学检查的取材方法又有创伤性，使得胸部CT扫描作为一种无创、可重复、可全面评估肺部病变特点和范围的检查技术而广泛应用。既往较多文献对HIV阳性患者肺隐球菌病的临床及影像特征进行了研究，但近年来国内非免疫缺陷患者发生肺隐球菌病并不少见[1-3]，且常被误诊为肺癌、肺炎、肺结核[4-5]等。故笔者针对我国目前对HIV阴性但处于不同免疫功能状态下(免疫功能正常和免疫功能抑制宿主)的肺隐球菌病患者胸部CT表现研究较少的情况，回顾性分析了55例临床确诊的HIV阴性的不同免疫状态下肺隐球菌病患者的临床资料及胸部CT扫描特征，以提高临床医师对该病的认识和减少误诊。

资料和方法

一、 研究对象

收集2012年1月至2018年8月苏州大学附属第三医院和山东省临沂市人民医院临床确诊的55例 HIV阴性肺隐球菌病患者的临床资料及胸部CT扫描表现。其中男27例，女28例，年龄14～74岁，平均(50.4±12.9)岁。经活检或手术获取病灶标本行病理检查确诊50例，包括经电视辅助胸腔镜27例、经皮肺穿刺16例、经支气管镜肺活检5例(图1，2)、开胸手术2例；经支气管镜肺泡灌洗液培养确诊1例，经隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验阳性并经抗隐球菌治疗有效而临床确诊4例。

36例(65.5%)免疫功能正常患者中，男22例，女14例，年龄14～74岁，平均(46.9±13.6)岁；2例伴高血压，1例伴肾结石，1例20年前有“肺结核”史，1例5年前有“直肠类癌”手术史。19例(34.5%)免疫功能抑制患者中，男5例，女14例，年龄42～70岁，平均(56.9±8.4)岁；单纯2型糖尿病10例，使用糖皮质激素或免疫抑制剂7例[包括血管炎1例，系统性红斑狼疮1例，溃疡性结肠炎2例(其中1例同时合并2型糖尿病)，肾移植术后1例，银屑病1例，结节病1例]、上颌窦癌1例(同时伴2型糖尿病)，肝硬化脾切除术后1例。

二、研究方法

1.入组标准：(1)以2010年中国真菌学杂志编辑委员会颁布的《隐球菌感染诊治专家共识》[6]为诊断依据，所有患者均经病理或临床诊断为肺隐球菌病并经治疗及随访确诊，排除诊断不明确者；(2)HIV 阴性，排除HIV阳性或未测者；(3)随访时间至2018年11月者。

2.免疫功能抑制宿主：包括(1)使用糖皮质激素激素或免疫抑制剂；(2)未治愈的恶性肿瘤，或处于恶性肿瘤放化疗期；(3)自身免疫性疾病；(4)终末期肾功能衰竭；(5)不明原因CD4+T淋巴细胞缺乏；(6)糖尿病；(7)肝硬化、脾功能亢进或脾切除术后。

3. 胸部CT检查方法：胸部CT扫描仪的机型包括Somatom Definition Flash双源CT及GE Optima 64排螺旋CT，采用肺窗(窗宽1500 HU，窗位-600 HU)， 纵隔窗(窗宽350 HU，窗位40 HU)观察，层厚5 mm。CT增强扫描采用静脉团注非离子型碘水对比剂70～90 ml，注射流率3 ml/s。注药后40 s进行CT扫描。由2名主治医师以上的影像科诊断医师在医学图像存储与传输系统(PACS)上进行读片描述，对患者胸部CT所见进行分析，意见不一致时，协商后达成一致意见。

4.肺部病灶观察指标：包括病灶类型、病灶特点、分布特点及伴随征象。(1)病灶类型：主要包括结节/肿块样型(结节：最长径<3 cm；肿块：最长径≥3 cm)、斑片状实变型、间质性肺炎型及混合型。将长径最大的结节/肿块样病灶定义为主病灶。(2)病灶特点：结节/肿块样型病灶的描述特点包括大小、数量、分布、密度、边缘清楚或模糊、分叶、毛刺，是否有晕征(病灶周围的磨玻璃样影)、空洞、钙化、支气管充气征，以及与胸膜的关系；斑片状实变型病灶点的描述特点包括边缘、支气管充气征、空洞、钙化。(3)分布特点：病灶分布于单叶(病灶局限于1个肺叶)、多叶(病灶累积2个或以上肺叶)；外周分布指病灶主要位于肺外带1/3，非外周分布指病灶主要分布于肺中内带或分布无规律。(4)伴随征象：包括周围卫星灶、磨玻璃样影、肺门或纵隔淋巴结肿大(短径>1 cm)、胸腔积液。并比较免疫功能正常宿主和免疫功能抑制宿主的胸部CT表现特征有无差异。(5) CT增强扫描表现分析：观察病灶的强化是否均匀，多发病灶测量长径最大的病灶即主病灶的CT值(HU)，测量时避开低密度区；强化程度指同一病灶的增强CT增强扫描值较平扫CT值增加的量，<40 HU为轻度、40～60 HU为中度、>60 HU为高度。

三、 统计学处理

结 果

一、胸部CT扫描特征

55例患者中，42例(76.4%)为结节/肿块样型，其中单发结节/肿块样型22例(图3～5)，多发结节/肿块样型20例；斑片状实变型10例；混合型3例；无间质性肺炎型患者。55例患者中，39例病灶分布于单叶，其中24例(61.5%)位于下叶；16例分布于2叶或2叶以上。45例病灶主要分布于外周。22例周围有卫星灶，4例伴磨玻璃样影，仅2例出现胸腔积液，3例伴纵隔/肺门淋巴结肿大。17例行胸部CT增强扫描，其中15例呈均匀强化(图5)，13例为轻度强化。免疫功能抑制患者以多发结节/肿块样型和斑片状实变型多见，单发结节/肿块样型明显少于免疫功能正常组，伴随卫星灶征象明显高于免疫功能正常组，其他CT扫描特征差异均无统计学意义。具体见表1。

二、结节/肿块样型的CT表现分析

包括混合型中的3例，共计45例结节/肿块样型病灶。结节病灶长径10～20 mm者最多(25例)，20～30 mm者最少(2例)；单发结节/肿块样型最多(23例)，结节/肿块样病灶>10个者最少(4例)；边界清楚者多见(29例)，25例有晕征，17例内有支气管充气征，12例有分叶，19例有毛刺，其中4例为粗短毛刺，空洞较少见(8例)(图6)，病灶内钙化极少见(仅3例)；29例病灶累及胸膜，18例呈宽基底与胸膜相贴近(图5)，胸膜牵拉征较少见(7例)。免疫功能抑制组病灶有空洞的比例高于免疫正常组，差异有统计学意义，其余CT表现差异均无统计学意义。具体见表2。

三、斑片状实变型的CT表现分析

CT表现为斑片状实变型者共10例，其中6例边缘清晰，CT扫描所见实变影边缘较光滑(图7，8)；7例周围部分包绕磨玻璃样影，即晕征(图7)；9例有支气管充气征，CT扫描实变影内可见含气支气管影(图7，8)；5例有空洞，CT扫描实变影内可见圆形或不规则形透亮区(图9)；1例有钙化，CT扫描可见实变影内有高密度钙化点(图9)。

讨 论

国内HIV阴性肺隐球菌病的发病率升高，临床

表1 肺隐球菌病胸部病灶CT扫描特征在两组患者中的分布情况

注表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比或发生率(%)”；“a”为使用Fisher精确概率检验；“-”为例数较少，未行统计学分析；行CT增强扫描患者共计17例

表现缺乏特征性，可表现为咳嗽、咳痰、发热、胸痛，或无症状[1,3,7-8]等；胸部CT表现多样，以多发或单发的结节/肿块样型最常见，其次是斑片状实变型，少见磨玻璃样影、网格影、胸腔积液、纵隔淋巴结肿大等[3,9]。本研究纳入的55例HIV阴性肺隐球菌病中以免疫功能正常者居多(占65.5%)，与Zhang等[2]、Liu等[3]的结果一致，提示健康人群对隐球菌也易感。多个研究发现，部分肺隐球菌病患者(22.7%～80.1%)有接触史(鸽子、灰尘或真菌颗粒吸入、饲养宠物等)[2-3,10]；而Hu等[11]的研究认为，肺隐球菌病的发病与Dectin-2的基因多态性，及环境、机体免疫力及基因等综合因素有关。免疫功能

表2 肺隐球菌病结节/肿块样型的胸部CT扫描特征在两组患者中的分布情况

注表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比或发生率(%)”；“a”为Fisher精确概率检验；“-”为例数较少，未行统计分析

图1，2 患者，女，61岁。肾移植术后使用免疫抑制剂10年，经支气管镜活检病理确诊为肺隐球菌病。图1为支气管镜活检病理检查，见隐球菌孢子(蓝箭，HE ×400)；图2为支气管镜活检病理检查，见隐球菌孢子(白箭，PAS染色 ×400) 图3～5 患者，男，27岁。无基础疾病，手术病理证实为肺隐球菌病。图3为CT扫描肺窗，可见右肺下叶背段单发结节样影，大小为2.0 cm×1.8 cm，有毛刺，周围可见晕征；图4为CT扫描纵隔窗，可见病灶密度尚均匀，病变呈宽基底贴近胸膜；图5为CT增强扫描，可见病变呈均匀的轻度强化 图6 同图1 患者。为CT扫描肺窗，示左肺上叶尖后段结节样影，大小为1.8 cm×1.5 cm，边界清，内有空洞 图7，8 患者，男，51岁，10余年2型糖尿病病史，支气管镜活检明确为肺隐球菌病。图7为CT扫描肺窗，示右肺下叶浸润实变影，周围可见磨玻璃样影、卫星灶，边缘较清晰；图8为 CT扫描纵隔窗，病变内可见支气管充气征，病变密度较均匀 图9 患者，男，14岁。免疫功能正常患者，临床综合诊断为肺隐球菌病。CT扫描纵隔窗，见右肺下叶斑片状实变影，位于肺外带，呈宽基底贴近胸膜，内见空洞样改变，见少许钙化

抑制组中最常见的基础疾病是糖尿病，其次是糖皮质激素或免疫抑制剂的使用，与Kohno等[7]、Li等[12]的研究一致。

胸部CT表现方面，病灶类型以结节/肿块样型最多见，其次为斑片状实变型。免疫功能正常组病灶以单发的结节/肿块样型最多见；而免疫功能抑制组病灶较广泛，以多发结节/肿块样型多见，其次为斑片状实变型，与以往Liu等[3]和Xie等[9]的研究一致，提示肺隐球菌病的胸部CT表现与患者的免疫状态有关，免疫力越强，病变范围越局限，源于不同的免疫状态下，隐球菌感染的病理表现不同[13-14]。隐球菌感染肺部以后，当机体的免疫状态良好时，可以通过巨噬细胞吞噬病原体，最终激活CD8+T细胞杀死靶细胞，使肺隐球菌感染范围局限，形成肉芽肿，防止在肺内大范围播散或进一步累及中枢神经系统，故多见单发结节或肿块样型病灶。当机体的免疫功能不同程度受损时，则有利于隐球菌在肺内不同程度的播散，病灶纤维化及肉芽肿形成能力下降，病理上多表现为渗出性和坏死性病变，最终导致肺部的病灶增多，结节/肿块样型病灶减少，斑片状实变型病灶增多。所有患者无间质性肺炎型，且病灶分布以单叶、单侧为多，考虑与本研究入选患者均为HIV阴性且免疫正常者较多有关。39例单叶分布者中，24例(61.5%)多见下叶分布，且29例(64.4%，29/45)分布于外周近胸膜处，与Zhang等[2]、Liu等[3]、李楚齐等[13]、Deng等[15]的研究一致，考虑为以下原因：隐球菌病原体直径在1～2 μm，经呼吸道吸入后可沿支气管播散及腺泡蔓延，由于重力作用易沉积到下肺，也更容易在胸膜下腺泡中定植或蔓延；如为血行播散，由于重力作用及血管由肺内带到外带逐渐变细也易定植于肺下叶及外带。但免疫功能正常组与免疫功能抑制组间差异无统计学意义，考虑与呼吸道吸入或血行播散均表现为下肺和外带优势分布有关。29例累及胸膜的结节/肿块样型病灶，18例(62.1%)与胸膜呈宽基底相贴近，而胸膜牵拉少见，胸腔积液极少见，可能与隐球菌为良性肉芽肿性感染性病变而不易侵袭壁层胸膜有关。

关于肺隐球菌病的CT增强扫描特征的研究较少，本研究发现多为均匀、轻中度强化，考虑与隐球菌病的肉芽肿性反应有关，与兰长青等[16]和吕军等[17]的研究结果一致，但与Liu等[3]和Wang等[18]的研究结果不一致，还需采用标准化增强的方法并增加样本量做进一步研究。

针对结节/肿块样型的CT特点，本研究发现64.4%的病灶边界较清晰，晕征(55.6%)、毛刺(42.2%)、支气管充气征(37.8%)常见，而分叶、空洞和钙化均少见。病灶毛刺多为细/长毛刺，仅4例为粗短毛刺，分析与隐球菌病的良性、肉芽肿性炎反应有关。但免疫功能抑制组患者空洞的发生率高于免疫功能正常组，提示空洞的形成与机体免疫状态有关，空洞的存在可提示感染病程较长和病情较严重，需积极抗真菌治疗。晕征是环绕病灶周围的磨玻璃样影，病理检查为小血管出血，是公认的侵袭性肺曲霉病的特征性表现；本研究发现，晕征也是肺隐球菌病的常见征象，与李楚齐等[13]的研究一致。另外，10例斑片状实变型的肺隐球菌病病灶多分布于外带，6例病灶边缘多清晰，7例有晕征，9例有支气管充气征；而5例空洞钙化少见，可以与普通的肺炎和肺结核相鉴别。

本研究的局限之处在于患者例数较少，免疫功能抑制患者斑片状实变型的例数偏少，患者的免疫功能状态缺少明确的定量判断标准，如T细胞分类及计数等，有待进行更大样本的多中心前瞻性临床研究。

综上，HIV阴性肺隐球菌病胸部CT表现多样，免疫功能正常的患者病灶以单发/多发结节/肿块样型为主要类型；免疫功能抑制的患者病灶分布较广泛，以多发结节/肿块样型、斑片状实变型为常见类型。免疫功能正常或抑制患者均好发于肺下叶及肺外带，常有卫星灶、晕征、支气管充气征，而胸腔积液、纵隔淋巴结肿大及病灶内的空洞均少见。与免疫功能正常的患者相比，免疫功能抑制患者更易形成空洞，卫星灶更多见。

志谢临沂市人民医院赵文华医师在统计学方面给予了帮助和指导。