抗风湿性关节炎的中药及作用机制研究进展

刘婷，张斗胜

(1.中国医学科学院医药生物技术研究所，北京 100050；2.中国食品药品检定研究院，北京 100050)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA) 是一种慢性进行性自身免疫性疾病，全球患病率约为0.5%～1%，我国较早统计数据约为0.32%～0.36%，近500百万人口受到该疾病困扰，且患病率依然处在上升趋势[1]。临床主要表现为关节炎性滑膜症，多呈慢性、对称、难治愈并可致残的特点；而发病的人群与年龄并无明显关联，普遍认为与基因有关，易受生理、气候、劳累以及损伤等外部因素影响而诱发[2]。目前,类风湿性关节炎的致病机理尚未完全阐述清楚，临床治疗主要以减轻症状，提高生活质量为宗旨，主要包括化学药品、植物药制剂、生物工程制剂等,而这些药物大多有一定毒副作用，加上个体自身的差异变化，使得在治疗同时常需要进行密切关注，并进行及时干预，且往往价格不菲；因此寻求经济、有效的类风湿性关节炎治疗药物仍是国内外医药研究面临的一项重要挑战。

中药是我国传统医药的重要研究资源，在西药引入中国之前，已广泛应用于疾病的预防与治疗,特别是如高血压、糖尿病、恶性肿瘤、心脑血管病等慢性病等方面，因具有安全有效、便宜可及等特点表现出较好临床优势[3]。近年，利用单味(单体)或中药组方来研究治疗类风湿性关节炎正成为研究热点，新的中药活性物、中药复方制剂以及中药抗炎通路不断被发掘，基于此，本文主要检索近5年中药在RA治疗中的研究进展，从类型、作用通路等方面进行综述，以期为类风湿性关节炎的有效治疗以及新药研发提供新的技术思路和技术借鉴。

1 中药组方抗RA及作用机制研究

传统中药方剂治疗类风湿性关节炎源远流长，积累了巨大的样本量，对现代中医治疗类风湿性关节炎给予了极高的参考价值[4]。而我国RA的发病率较全球发病比例偏低，从一个侧面说明，传统中医药对RA的治疗是有成效的。中医理论将类风湿性关节炎归为“痹症”的范畴，并认为痹阻不通是其主要的发病机制。临床中较为常见的治疗方法是在针对风湿阻络的防风汤，针对寒湿阻络的蠲痹煎、乌头汤，针对湿热阻络的白虎加桂枝汤，针对气血虚弱的黄芪桂枝五物汤，针对肝损阴虚的用六味地黄汤、独活寄生汤，针对寒热错杂的桂枝芍药知母汤等经典名方的基础上加减并联合其他治疗方式[5-17]，详见表1。蠲痹煎、乌头汤、六味地黄汤虽然在临床上表现出较好的抗RA效果，但机制方面的研究较少；白虎加桂枝汤、黄芪桂枝五物汤、独活寄生汤和桂枝芍药知母汤相关研究报道较多，特别是对于桂枝芍药知母汤作用靶点通路的研究是一个热点。同时，这些经典方剂虽然具有临床应用历史悠久，效果较好等优点，但是由于其组方成分过于复杂，导致其机制方面的研究相对薄弱。

表1 中药方剂治疗类风湿性关节炎临床效果及作用机制统计表

现代中成药是在继承传统的基础上，结合先进科学技术方法和手段，遵循严格的规范标准，研制出的优质、高效、安全、质量可控、服用方便并具有现代剂型的新一代中药。近5年来，有较多文献报道抗RA效果较好的中成药制剂包括：复方风湿宁胶囊、复方乌头微乳制剂、复方芪芎颗粒、风湿祛痛胶囊等。由表2可见，这些中成药抗RA机制主要包括：作用于炎症相关信号通路，抑制促炎因子释放；抑制血管新生及离体血管环形成；抑制疼痛等，且相较于传统中药方剂，中成药抗RA的作用机制研究更为成熟。

表2 中成药治疗类风湿性关节炎临床效果及作用机制统计表

2 单味中药(单体)抗RA及作用机制研究

随着科学技术的发展，已能对单味中药(单体)从分子结构到药物作用机制进行深入解析，从而进一步明确并扩展了其在临床的使用有效性与安全性。近年，在治疗RA中药中，已报道的单味中药(单体)主要包括：雷公藤、龙须藤、青风藤、陈皮、白芍、姜黄、丹参以及其他中药诃子、宽筋藤、防己等，其主要药效部位、作用机制详见表3。

表3 已报道的单味中药(单体)抗RA及作用机制统计列表

雷公藤作为一种传统中药，已广泛应用于RA的治疗，目前已报道的雷公藤单体产物主要有雷公藤甲素、雷公藤红素、雷公藤内酯醇、雷公藤内酯酮、去甲泽拉木醛、萨拉子酸、生物碱等[33]，其中，公藤甲素、雷公藤红素等二萜生物碱为主要活性成分。 龙须藤在治疗RA中的作用主要是改善症状体征，降低关节疼痛肿胀，目前已知的龙须藤单体产物主要有黄酮类、甾醇类、芳香酸、萜类以及多糖等[38]，其中，酮类为主要活性成分。青风藤又名“扶风藤”等，已有多年用于风湿及类风湿性关节炎的治疗历史，《日本药局方》亦有相关记载。青风藤主要含有生物碱类、挥发油、甾醇、脂类等成分，其中青藤碱等生物碱成分是发挥祛风止痛功效的主要成分[42]。黄酮类化合物是陈皮的主要活性成分，包括橙皮素、橙皮素衍生物11等，具有化瘀消癥、止痛、利水消肿等功用。白芍中含有单萜及苷类、三萜及苷类、黄酮类化合物以及鞣质等化合物[47]，其中，芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷和苯甲酰芍药苷等糖苷为主要有效成分，总称白芍总苷(TGP)；而芍药苷为TGP的主要活性物质，具有消炎、保肝等功效。姜黄中含有挥发油，而姜黄素是姜黄的主要药效活性成分[51]。丹参中多种成分均有活性，其中丹参酮具有良好的抗炎作用[55]。赵映兰等[60]在柯子中分离提取出4种单体，分别为没食子酸、柯子宁、诃黎勒酸和诃子酸。其中，柯子宁可显著抑制脂多糖(LPS)诱导的炎症因子、关键酶水平以及蛋白表达水平；进一步确定其可能通过抑制NF-κB信号通路来抑制由LPS诱导的炎症反应。桑格仁次等[61]等发现：藏药宽筋藤提取物对牛Ⅱ型胶原诱导的RA动物炎症具有改善作用，包括改善CIA大鼠足趾及踝关节肿胀度，缓解疼痛，减轻滑膜增生，减少炎细胞浸润及血管翳的形成，并改善软骨病变损伤。王蓉等[62]研究了活性生物碱粉防己碱的抗RA作用机制主要包括：调节CIA大鼠关节腔和外周血清中白细胞介素和肿瘤坏死因子含量；下调核转录因子(NF-κB)表达。由表2～3可知：利用RA动物模型结合体外细胞实验，从体液免疫、细胞免疫以及神经信号传导等途径研究传统中药抗RA作用是当前主要研究方式和研究热点。从研究结果看，通过抑制或降低炎症因子(各类细胞因子)水平或表达；抑制关键酶或蛋白水平表达；抑制神经信号传递等一种或多种作用机制共同作用，来降低RA临床风险，改善或延缓RA炎症对机体的损伤程度，达到治疗目的。

3 小结与展望

综上所述，抗RA中药组方与中药单体较为明确的作用机制主要有：以NF-κB、JAK/STAT1、MAPK等通路以及FLS为目标，通过调节血清中IL-1β、TNF-α、RF、IL-2等细胞炎症因子以及调节FLS细胞中β-catenin、C-myc和cyclin D1三种基因表达等方式实现缓解炎症症状、降低骨组织及细胞的损害程度，达到治疗RA目的。这也进一步说明利用中药资源来研究RA治疗药物及治疗方式具有广阔的应用前景。同时，借鉴化学药物的研究思路，以药物分子结构为出发点，以结构化学、分子生物学、细胞生物学、免疫组织化学以及生物信息学为研究手段，结合中医证候学，从多维角度系统研究中药新成分及新中药组方治疗RA的潜在前景，是全新的研究内容与热点；这也必将会为RA治疗研究提供新的技术思路和技术方案；在最终为实现临床治愈为终点的RA研究中充分发挥出我国丰富中药资源的宝贵作用。