老年重症感染患者肾功能与万古霉素血药浓度的相关性

陆梦霞 林维娜 贺春晖

(江南大学附属医院 无锡市第三人民医院 1 药学部，江苏 无锡 214000；2临床药学室)

万古霉素属于糖肽类抗生素，是耐药甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的一线用药，肾毒性、耳毒性是其主要不良反应，其次还会发生一系列静脉滴注相关不良反应及血液系统毒性〔1〕。美国感染疾病协会、美国医院药师协会及美国感染病药师协会联合发布了关于万古霉素血药浓度监测指南，将万古霉素原来推荐的5～10 μg/ml谷浓度提高至10～20 μg/ml，并做出了具体推荐〔2〕。2012年国内相关学科专家及组织推荐万古霉素血药浓度谷浓度应控制在10～20 mg/L，至少要保证其浓度≥10 mg/L，以减少耐药，在该建议中对因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的重症感染者建议维持其万古霉素浓度在15～20 mg/L〔3，4〕。危重症患者在患病早期及时且合理的给予其抗菌药物治疗能够降低其死亡率〔5〕。抗感染治疗的展开，要求药物在感染病灶发挥有效抗菌浓度，但危重症患者多病情复杂，机体状态差，常伴多器官功能损伤、伴多种并发症，会对药动力学参数产生影响，使其发生变化，致使万古霉素血浆分布与清除率较普通患者发生异常〔6，7〕。可见，除了充分利用万古霉素血药浓度监测指南，综合万古霉素自身特性及危重症患者自身特殊性设计个体化治疗方案，对提高治疗效果、改善患者预后意义重大。本研究观察老年重症感染者万古霉素使用情况及肾功能改善情况，分析患者肾功能与万古霉素血药浓度的相关性。

1 资料与方法

1.1纳入对象 在获得医学伦理委员会批准后，选择2017年4月至2019年4月入住无锡市第三人民医院重症监护室并接受治疗的80例老年重症感染患者。纳入标准：①年龄≥60岁；②符合《重症感染的诊断与治疗》〔8〕中相关疾病的概念与诊断标准，主要包括重症脓毒症〔确定或存在可疑感染、两个或以上全身炎症反应综合征指标(高热或低热、心率>90次/min、呼吸频率>30次/min、白细胞计数>12×109/L或<4×109/L、核左移杆状核细胞>10%)、至少一项脓毒症相关急性器官功能不全或组织低灌注表现〕、重症肺炎(需要有创机械通气、感染性休克需使用收缩剂治疗、呼吸频率≥30次/min、氧合指数≤250等)、严重腹腔感染、严重尿路感染、严重皮肤软组织感染、严重中枢神经系统感染及多重耐药细菌重症感染等；③符合万古霉素抗感染治疗经验性用药标准；④患者及家属对研究知情并同意。排除标准：①既往有万古霉素使用过敏史者；②对万古霉素过敏者；③伴精神疾病或心理疾病等无法很好配合研究者；④因个别原因无法获得血液样品者。

1.2一般资料 全部80例老年重症感染患者中男45例，女35例；年龄60～90〔平均(74.21±12.14)〕岁；体重47～80〔平均(65.24±6.51)〕kg；受教育程度：初中及以下21例，中专或高中32例，大专及以上27例；重症感染疾病类型：重症脓毒症19例，重症肺炎22例，严重腹腔感染18例，严重尿路感染16例，严重皮肤软组织感染3例，其他2例。

1.3研究方法

1.3.1处理样品 采集全部患者空腹外周静脉血3 ml，将血液样本置于无抗凝剂的试管内，经5 000 r/min转速离心3 min后取上清液放于样品杯内，并使用美国贝克曼公司提供的全自动生化分析仪进行相关指标检测。

1.3.2检测方法 使用全自动生化分析仪，检测方法为荧光偏振免疫分析法，采用荧光反应试剂标记抗体或抗原(试剂盒由深圳晶美生物科技有限公司提供)，标记后在抗体或抗原与待测物产生免疫反应后，检测产物偏振光强度来确定待测物水平含量。检测最低值为0.5 μg/ml，线性范围：0.5～60 μg/ml。

1.3.3血药浓度测定 万古霉素静滴期间为二室模型，对于肾功能正常者而言，万古霉素的半衰期约为4～6 h，消除半衰期约为7.5 d，经过4～5个半衰期能够获得稳定血药浓度。参照美国感染学会制定《成人金黄色葡萄球菌感染万古霉素治疗与监测实践指南》〔9〕及国内专家共识《万古霉素临床应用专家共识》中所规定的万古霉素使用峰浓度血标本在获得稳定静脉滴注完成后0.5 h留取建议，本研究谷浓度血液样本在获得稳定给药的前0.5 h留取(因肾毒性发生与万古霉素过高的峰浓度无关，但与谷浓度有关，故本次研究将药物的谷浓度作为观察指标)。

1.3.4肾功能检测 评价患者的肾毒性情况：连续2次检测其血肌酐绝对值基线水平较用药前增加44.2 μmol/L或增加率超过50%，或在无法合理解释的情况下连续2 d计算内生肌酐清除率(Ccr)较基线值降低至少50%〔10〕。肾毒性主要指标包括尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、Ccr。其中BUN水平表达正常范围为1.7～8.3 mmol/L，Scr水平表达正常范围≤124 μmol/L。Ccr=(140-患者周岁年龄)×体重(kg)/(Scr值×K)，在Scr单位为μmol/L的前提下，K=0.81，若为女性患者则K=0.85，若Ccr值≥80 ml/min则判定肾功能正常。

1.3.5分组方法 根据Ccr检测水平，将患者分为肾功能减退组〔Ccr水平表达≤60 ml/(min·1.73 m2)〕、肾功能正常组〔Ccr水平表达>60 ml/(min·1.73 m2)〕，根据万古霉素检出血清谷浓度将其分为3个等级：低谷浓度(<10 mg/L)、中谷浓度(10～20 mg/L)、高谷浓度(>20 mg/L)。

1.4统计学方法 应用SPSS20.0统计学软件进行单因素方差分析、t检验、χ2检验、秩和检验、Pearson相关性检验。

2 结 果

2.1万古霉素血药浓度与肾功能检查情况 全部80例老年重症感染患者，肾功能正常者42例，肾功能减退者38例。万古霉素血清谷浓度共检测136次，其中肾功能正常组检测71次，肾功能减退组检测65次。肾功能减退组万古霉素血清谷浓度低谷浓度、中谷浓度检出次数较肾功能正常组明显减少，高谷浓度检出次数较肾功能正常组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 肾功能正常组与减退组万古霉素血清谷浓度不同程度检出次数比较〔n(%)〕

2.2万古霉素谷浓度比较 肾功能正常组万古霉素平均谷浓度为(11.74±8.02)mg/L，明显低于肾功能减退组〔(15.02±10.01)mg/L〕，差异有统计学意义(t=2.117，P=0.036)。

2.3万古霉素不同血药浓度患者肾功能水平比较 随着万古霉素血清谷浓度升高，老年重症感染患者血清BUN、Scr水平升高，Ccr水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同万古霉素浓度老年重症感染患者血清肾功能水平比较

与低谷浓度组比较:1)P<0.05；与中谷浓度组比较:2)P<0.05

2.4老年重症感染患者肾功能与万古霉素血药浓度相关性 老年重症感染患者血清BUN、Scr水平与万古霉素血药浓度呈正相关(r=0.377，0.630，均P<0.001)，与Ccr呈负相关(r=-0.297，P<0.001)。

3 讨 论

因万古霉素有一定肾毒性，加之其有效杀菌浓度会随治疗时间延长而降低，故在一定时间后，药物杀死细菌的有效性也随之降低，甚至少部分患者会有耐药菌出现，故美国感染学药师协会、感染病学会及卫生系统医师学会在2011年制定的万古霉素使用指南中与另一2016年发表的相关指南中均提出建议，维持万古霉素血药浓度在10～20 mg/L范围内，能够获得更为理想的抗感染治疗效果，且能够最大限度减少肾毒性时间发生〔11，12〕。可见为中重症感染患者制定合理的抗菌药物给药方案极为关键。

肾脏的主要作用是稳定内环境、排泄代谢产物，若肾功能受损，将增加内环境紊乱风险〔13〕。在使用万古霉素后，药物主要经肾脏代谢，药物的清除率与患者肾功能的好坏直接相关。目前常根据患者肾脏的清除率，而非万古霉素清除率来制定用药方案，然而重症患者若单纯依据肌酐清除率用药常常无法获得理想的血药浓度〔14〕。本研究结果反映了老年重症感染患者若仅仅参照肌酐清除率确定万古霉素使用方案，可能会导致多数患者获得的血药浓度不理想，直接影响治疗效果，增加肾毒性。Scr是能够直接反映肾脏早期损伤的指标，具有较高的灵敏度；BUN水平主要取决于机体蛋白质分解代谢速度与肾脏排泄能力；Ccr是反映肾小球滤过功能敏感指标，能够直接反映机体肾功能早期损伤情况〔15～17〕。本研究结果提示老年重症感染患者万古霉素治疗期间药物浓度的增加可能会加重肾毒性。临床在老年重症感染患者万古霉素治疗期间，应动态监测其药物血药浓度，并结合患者临床症状、病原学检查结果及肾功能等辅助检查结果，为患者调整并制定合理的给药方案，尽可能保证万古霉素血药浓度在治疗窗内，这对提高治疗效果、减少肾毒性、减少耐药性极为关键〔18，19〕。但值得注意的是，本研究并未考虑到万古霉素与其他药物联合使用可能对其药物浓度带来的影响，故结果的真实性与准确性还应在未来展开大样本的研究加以验证。