补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松的Meta分析及试验序贯分析

凌秋玲 林梓凌

(广州中医药大学 1基础医学院，广东 广州 510006；2第一附属医院)

老年性骨质疏松是指增龄衰老过程中骨吸收大于骨形成而导致体内骨量减少、骨组织显微结构发生生理性退变，轻微创伤或日常活动即会发生的一种全身性疾病〔1〕。欧洲的一项调查显示，这种低创伤骨折的概率会随着年龄的增长而增加，而45岁的女性和男性骨折的风险分别为47.3%和23.8%〔2〕。骨质疏松可显著增加患者骨折的风险，促使患者的生活质量降低，更显著地增加了患者家庭的经济负担及社会公共医疗负担〔3〕。阿仑膦酸钠治疗和补充钙剂治疗是目前国际上治疗骨质疏松最常用的治疗方法，但长期使用阿仑膦酸钠会引起患者肌肉及关节疼痛，对于骨密度提升的疗效会逐步减弱〔4〕，同时也会对消化系统造成不良影响，如胃灼伤、食管炎等〔5〕，而单纯补钙对老年性骨质疏松的预防及治疗作用也不是很理想〔6〕。老年性骨质疏松在中医中认为与肾虚有关，也和脾功能的强弱有关〔7〕。中医学认为本病属本虚标实之证，本虚以肾虚为主，标实则以血行不畅、瘀堵为主〔8〕。故中医治疗骨质疏松的药物常以补肾为主，兼以活血化瘀。近年来，虽然补肾活血类制剂治疗该病的研究较多，但与钙剂的联合治疗在国内尚处于研发阶段，其疗效及安全性仍有待更多研究证实。本研究探讨补肾活血制剂联合钙剂对原发性骨质疏松患者骨密度及骨代谢的影响。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型及对象 类型为补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松的随机对照试验(RCT)。仅纳入中文及英文文献，纳入范围为国内及国外的文献。并要求研究对象诊断标准符合《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》〔9〕的老年性骨质疏松的患者，性别不受限制。

1.1.2干预措施 对照组采用单纯钙剂治疗，如葡萄糖酸钙、钙尔奇D、复方氨基酸螯合钙胶囊等钙剂；试验组采用补肾活血类中药制剂联合钙剂的治疗。对于治疗的时间、方法、药物的成分不受限制。

1.1.3结局指标 ①有效率。②骨密度。

1.1.4排除标准 ①没有在公开平台发表或重复多个平台发表的文献；②结局指标不单纯为老年性骨质疏松指标的文献；③诊断标准不符合《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》〔7〕的文献或诊断不明确的文献；④结局指标数据重复的文献；⑤综述类文献或动物实验类文献。

1.2文献检索策略 电子检索已公开发表的相关文献，检索范围：中国知网(CNKI)、万方数据库(VIP)、Embase、PubMed、Cochrane 图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM)等。检索时间从建库至2019年6月。中文检索词为“老年性骨质疏松”“补肾祛瘀”“补肾活血”“随机对照试验”；英文检索词为“Senile osteoporotic”“Bushen huayu”“Bushen huoxue”“Random controlled trials”。检索的结果为数次重复检索而确定，避免漏检错检。

1.3文献筛选、资料提取及质量评价 根据纳入与排除标准，2名研究人员单独浏览题目、摘要、正文进行筛选文献，得出的最终结果需经过讨论，如果有意见相左，则由第3研究人员参与讨论并协商确定。提取的资料包括第一作者、干预措施、发表年份、结局指标、患者例数、患者年龄等。质量评价工具使用Cochrane 系统评价员手册 5.1.0，并评价其偏倚风险，由此来评定纳入文献的随机方法正确与否，分配隐藏与否，采用盲法与否，结果数据完整与否，存在选择性报告研究结果与否及其他偏倚来源，采用意向治疗(ITT)分析与否〔10〕。

1.4统计学方法 使用Stata12.0 软件进行分析，疗效分析统计量根据变量为二分类变量或连续性变量分别采用相对危险度(RR)及标准化均数差(SMD)，并均使用95%可信区间(CI)。根据异质性决定采用固定效应模型或随机效应模型进行分析，P大于等于0.10，I2小于等于50%，说明异质性较小采用固定效应模型；反之，异质性较大则采用随机效应模型。明显的异质性结果则应慎重对待，利用描述性分析对其结果进行分析，以此判断结果是否有临床价值。运用试验序贯分析(TSA)0.9软件对补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松进行TSA〔11〕，以增加结果的准确性。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检出相关文献109篇，通过查重剔除重复文献后剩余64篇，阅读题目和摘要初步筛选后剩余21篇，全面阅读文献后再次筛选剩余11篇，必要时打电话或发邮件咨询作者后，最终纳入定量合成Meta分析的文献11篇〔12～22〕。

2.2纳入研究的方法学质量评价 4项研究〔12，15，19，22〕分别采用随机数字表法、随机对照法、分层区组随机化方法、配对随机分组法，有2项研究〔19，21〕根据来医院的顺序随机分组，其余8项研究〔13，14，16～21〕均未对随机方法进行详细描述。所有研究〔12～22〕未说明是否采用分配隐藏；有1项研究〔22〕实施双盲，其余研究均未明确指出是否实施盲法；所有研究中仅有2项研究〔16，22〕报告退出和失访情况，有可能影响结果真实性；所有研究〔12～22〕不清楚是否有选择性报告结果，不清楚是否有其他偏倚；所有研究〔12～22〕提及患者年龄、性别等基线资料具有可比性。

2.3Meta分析

2.3.1总有效率 共有11项研究〔12～22〕报道了有效率。11项研究间异质性小(P=0.359，I2=8.9%)而采用固定效应模型进行合并分析，得出有效率中补肾活血方明显高于对照组〔RR=1.25，95%CI(1.12～1.39)，P<0.000 1〕。见图1。

图1 补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松总有效率的风险关系森林图

2.3.2L2～4骨密度 共有6项研究〔12～16，18〕报道了L2～4骨密度。6项研究〔12～16，18〕研究间异质性小(P=0.475，I2=0%)而采用固定效应模型进行合并分析，得出L2～4骨密度试验组明显高于对照组〔RR=0.82，95%CI(0.59～1.05)，P<0.000 1〕。见图2。

图2 补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松双能量 X 线骨密度仪测量 L2～4的风险关系森林图

2.3.3股骨颈部骨密度 共有4项研究〔13～16〕报道了股骨颈部骨密度。4项研究〔13～16〕间异质性小(P=0.992，I2=0%)而采用固定效应模型进行合并分析，得出股骨颈部骨密度试验组高于对照组〔RR=2.25，95%CI(1.87～2.63)，P<0.000 1〕。见图3。

图3 补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松股骨颈部骨密度的风险关系森林图

2.3.4Wards区骨密度 共有4项研究〔17～20〕报道了Wards 区骨密度。4项研究研究间异质性小(P=0.433，I2=0%)而采用固定效应模型进行合并分析，得出Wards区骨密度试验组明显高于对照组〔RR=0.34，95%CI(0.31～0.37)，P<0.000 1〕。见图4。

图4 补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松Wards 区的风险关系森林图

2.3.5大转子骨密度 共有5项研究〔15～19〕报道了大转子骨密度。5项研究间异质性小(P=0.285，I2=20.4%)而采用固定效应模型进行合并分析，得出大转子骨密度试验组明显高于对照组〔RR=-0.00，95%CI(-0.14～0.13)，P=0.801〕。

2.4TSA 运用TSA0.9软件，设定Ⅰ类错误概率为α=0.01，而Ⅱ类为β=0.1，所期望信息值(RIS)用样本量来表示，根据STATA分析可知对照组阳性事件发生率为67.5%，总有效率Meta分析结果合并相对危险度减少率为-11.0%，因此我们对11项研究〔12～22〕总有效率进行TSA。累计的Z值穿过了传统界值后，在纳入的第3个RCT〔19〕时即穿过TSA界值，表明即便未达到RIS=1 165，已得到肯定的结论。

2.5不良反应 在纳入的研究中不良反应均未提及。

图5 补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松大转子骨密度风险关系森林图

3 讨 论

在中医学的范畴中，老年性骨质疏松相当于“骨萎”“骨痹”，而肾精不足则无法化生为骨髓，骨髓无法充实骨骼则会产生“骨萎”等，故老年性骨质疏松的发生与肾气有无虚实联系密切〔23〕。而在中医理论概念中，肾主先天之精，先天之精为出生前于父母的滋养，而脾主后天之本，则为水谷精气被脾所化生而来。故脾运化功能减弱可能导致了血瘀之症的出现，同时减少了后天之精的生成，间接对骨骼造成了影响〔7〕。因此，老年性骨质疏松以肾虚血瘀、脾胃失调为主要病机，故而临床中常常用补肾活血制剂治疗老年性骨质疏松〔23〕。

本研究结果显示补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松的有效性较好，但安全性方面尚不能认为补肾活血类中药复方的安全性与对照组相当。

本研究存在的局限性：①本研究纳入的研究质量不高，对于随机分组的方法、盲法和随机方案的隐藏均未准确描述，可能存在未知风险；②纳入研究的样本量较小，可能存在发表偏倚；③大部分文章没有包含随访信息等相关信息，研究结局信息不完整。因此本文有待更多高质量、大样本的RCT进一步验证补肾活血类制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松的疗效和安全性。

综上所述，本研究虽然存在一定的局限性，但总体来看，补肾活血类中药复方联合钙剂对治疗老年性骨质疏松有较好的疗效。但结论的可靠性较低，这是因为纳入文献的方法学质量不高及纳入文献数量偏少，建议今后应尽可能完善临床试验设计，详细报告随机分配方法及分配序列的隐藏、病例脱落及退出情况，并采取双盲，同时应尽量避免使用带有主观性的结局指标。希望今后临床研究者能参照采用公认、统一的疗效标准评价结局指标，开展多中心、大样本的随机临床对照试验，以进一步评价其有效性和安全性。