清热化湿坚阴法治疗早期糖尿病肾脏疾病的临床疗效

吴晓晶 胡旭珍 赵红波 李文珊 马巧玲

(银川市中医医院，宁夏 银川 750001)

糖尿病肾脏疾病(DKD)是指因糖尿病导致的慢性肾脏结构和功能障碍，是糖尿病最常见的并发症之一，也是我国慢性肾脏病(CKD)的重要类型〔1〕。作为糖尿病最主要的微血管并发症之一，DKD已成为全球范围内终末期肾病(ESRD)的主要病因〔2〕。研究〔3〕显示，20%～40%的糖尿病患者合并DKD。由于DKD起病隐匿，且后期常伴随大量蛋白尿，使疾病迅速向ESRD发展，因此早期诊断、治疗和预防对延缓DKD病理进程、提高患者生存质量至关重要〔4〕。目前现代医学对其治疗多强调以降糖和降压为基础的综合治疗原则，注重规律随访和适时转诊在DKD预后中的作用〔5〕。尽管血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的应用给DKD治疗带来希望，但仍有约40%的患者存在醛固酮逃逸现象，仍不能有效逆转DKD向ESRD的发展进程〔6〕。研究〔7〕证实中医药在DKD治疗中，既能有效调节血压、血糖，还可改善肾功能，减轻蛋白尿，且毒副作用较少，可发挥整体治疗优势。本文拟分析清热化湿坚阴法治疗湿热困脾、阴津耗伤型DKD的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取 2016年1月至2018年 12月银川市中医医院门诊或住院符合纳入标准的DKD患者74例，其中男39例，女35例，年龄40～75岁，平均(54.09±8.58)岁。按随机数字表法分为对照组和观察组，每组37例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获医院伦理委员会批准通过。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2诊断标准 西医诊断标准：糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》诊断标准〔8〕；DKD诊断符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》诊断标准〔9〕；DKD分期参照Mogensen分期标准〔10〕,将DKD分为5期，第Ⅲ期为早期DKD期，近3～6个月内3次尿检中，有2次24 h尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，预估肾小球滤过率(eGFR)低于正常，血压轻度升高或行肾脏穿刺活检可见肾小球基底膜增厚及系膜增宽。中医诊断及辨证标准：糖尿病湿热困脾、阴津耗伤证辨证标准参照2011年中华中医药学会糖尿病分会颁布的《糖尿病中医诊疗标准》〔11〕。主症：脘腹痞满，头身困重，咽干口燥，倦怠乏力；兼症：心胸烦闷，五心烦热，溲赤便秘；舌脉象：舌红少津，苔黄腻或花剥，脉滑数或细数。符合2项及以上主症，2项及以上兼症及舌脉象，则辨证为湿热困脾、阴津耗伤证。中医症状分级量化标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》〔12〕，采用中医症状积分法，按症状轻重分4级，无症状0分，轻度2分，中度4分，重度6分。

1.3纳入标准 ①患者均符合上述DKD中西医诊断、分期标准和中医辨证标准；②年龄40～80岁；③近3个月内连续两次尿检，UAER 20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，或尿微量白蛋白与肌酐(Scr)比值(UACR)30～300 mg/g；④60≤eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)；⑤血压≤140/90 mmHg；⑥糖化血红蛋白(HbA1c)≤9%；⑦签署知情同意书。

1.4排除标准 (1)近1个月内有糖尿病酮症酸中毒及急性泌尿系感染者；(2)合并严重心、脑、肾及造血系统严重原发性疾病；(3)合并精神疾病者；(4)过敏体质或对本药过敏者。

1.5剔除标准 (1)GFR迅速下降者；(2)蛋白尿急剧增多或伴肾病综合征者；(3)血压急剧增高并持续不降者；(4)尿沉渣有活动性表现者；(5)出现其他系统性疾病症状或体征者；(6)患者或家属要求退出本研究者。

1.6方法 两组均给予糖尿病健康教育、合理膳食、适量运动、控制体重、限盐、控烟、心理平衡等生活方式指导，给予二甲双胍+磺脲类促泌剂或阿卡波糖或胰岛素降糖，维持空腹血糖(FPG)水平5～7 mmol/L、餐后2 h血糖(2 h PG)7～10 mmol/L。患者均未使用降压药、抗凝药，根据血脂水平选择他汀类调脂药。对照组口服厄贝沙坦片(赛诺菲(杭州)制药有限公司，规格：0.15 g，批准文号：国药准字H20040494)0.15 g，1次/d，疗程3个月。观察组在此基础上加用降糖益肾方治疗，方药组成：知母10 g，黄柏10 g，生地10 g，熟地10 g，山茱萸10 g，山药10 g，女贞子10 g，地肤子15 g，泽兰10 g，半枝莲10 g，益母草10 g，鱼腥草12 g，纳诸药水煎服，1剂/d，3次/d，饭后温服。所有患者以4 w为1个疗程，治疗3个疗程。

1.7安全性指标 两组治疗前后行血、尿、便常规、心电图等常规检查，记录血压〔收缩压(SBP)、舒张压(DBP)〕变化，记录用药期间不良反应。

1.8血清学指标 两组入组后次日及治疗后晨起空腹采取静脉血8 ml，在3 h内利用高速低温离心机3 000 r/min离心并分离血清，采用日本7150型全自动生化分析仪测定相关生化学指标，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Scr、尿素氮(BUN)。其余血清封装于EP管内，保存于-80℃冰箱，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)严格按照试剂盒说明书测定血清胱抑素(Cys)-C水平。ELISA相关试剂盒购于南京凯基实验有限公司。

1.9血糖 FPG、2 h PG使用Life Can One TouchⅡ血糖仪测定，门诊患者每周1次，住院患者每日监测。治疗前后HbA1c采用高效液相色谱法，使用DREW-DS5全自动糖化血红蛋白分析仪及试剂盒测定。

1.10疗效评价指标 ①临床症状改善：采用中医症状积分法对两组脘腹痞满，头身困重，咽干口燥，倦怠乏力，心胸烦闷，五心烦热，溲赤便秘，舌红少津，苔黄腻或花剥，脉滑数或细数等症状按照有无及轻重程度进行评分，每周检测1次，评价治疗前后症状改善情况；②UAER：记录治疗前后24 h尿量，取5 ml置于-20℃冰箱保存，利用放射免疫法测定尿白蛋白浓度，UAER(μg/min)=尿白蛋白浓度(μg/ml)×24 h尿液总量(ml)/60 min×24 h；③eGFR：根据2006年我国预估eGFR协作组制定的改良肾脏饮食修正(MDRD)公式：eGFR=175×Scr-1.234×年龄-0.179×性别，其中男性=1，女性=0.79〔13〕。

1.11疗效判定标准 根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》以中医证候疗效为判定标准。①临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%；②显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；③有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分≥30%；④无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚至加重，证候积分减少不足30%。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.12统计学分析 采用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验、Mann-Whitney秩和检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 治疗后对照组总有效率为72.97%，其中临床痊愈1例(2.70%)、显效9例(24.32%)、有效17例(45.95%)、无效10例(27.03%)；观察组总有效率为89.19%，其中临床痊愈4例(10.81%)、显效17例(45.95%)、有效12例(32.43%)、无效4例(10.81%)；两组总有效率比较差异有统计学意义(Z=-2.740，P=0.06)。

2.2两组临床症状积分比较 对照组与观察组治疗后临床症状积分〔(11.68±1.94)分、(7.83±2.20)分〕较治疗前〔(17.40±2.35)分、(18.01±2.54)分〕均明显降低(t=5.936、9.577，均P=0.000)，且观察组较对照组降低明显(t=4.150，P=0.001)。

2.3两组血压及血清学指标比较 两组治疗前SBP、DBP、Scr、BUN、Cys-C、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组SBP、Cys-C水平降低，观察组BUN水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后上述指标比较无差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血压及血清学指标比较

与治疗前比较:1)P<0.05

2.4两组血糖水平比较 两组治疗前FPG、2 h PG、HbA1c比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组2 h PG水平明显降低(P<0.05)，观察组FPG及HbA1c水平明显降低(P<0.05)。见表3。

2.5两组UAER、eFGR、UACR比较 两组治疗前UAER、eFGR、UACR比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组UAER、UACR均明显降低(P<0.05)，观察组eFGR明显升高(P<0.05)；且观察组UAER、UACR明显低于对照组(P<0.05)，eFGR明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后血糖水平比较

表4 两组UAER、eFGR、UACR比较

3 讨 论

DKD发病机制复杂，涉及遗传、代谢、肾血流动力学异常、氧化应激、炎症及细胞因子等多途径动态调控〔14〕。肾脏病理学是DKD诊断的金标准，典型表现包括肾小球基底膜增厚、系膜增生、K-W结节形成等，同时也包括肾间质纤维化、肾小管萎缩、出球小动脉透明变性及肾微血管硬化等辅助指标〔15〕。临床表现隐匿，早期可见持续性微量白蛋白尿，但难以发现。随病情进展可见大量蛋白尿、高血压及进行性的肾功能异常。

目前DKD诊断主要依据出现尿白蛋白和糖尿病视网膜病变〔16〕。尿白蛋白主要以UAER、UACR为评价指标。研究〔17〕显示，糖尿病视网膜病变早于DKD发生，因此美国肾脏病基金会(NKF)制定的肾脏病生存质量指导指南(NKF/KDOQI)中将糖尿病视网膜病变也作为DKD诊断依据之一。治疗DKD首重改善不良生活方式，包括合理饮食、控制甜食及高蛋白物质摄入、戒烟及适当运动等。药物治疗中以积极控制血糖、血压为主。研究〔18〕显示，有效降糖可延缓DKD发生发展，故《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》推荐所有DKD患者进行合理降糖。同时，合理降压也是延缓DKD进程的重要策略，对于伴白蛋白尿的患者血压应控制在130/80 mmHg以下，指南强烈推荐ACEI/ARB类药物使用。而对eGFR持续降低至30 ml/(min·1.73 m2)以下的患者，则应尽早行透析治疗和肾脏移植。

但在临床中，一方面世界范围内糖尿病及糖尿病相关慢性肾脏疾病发病率居高不下，另一方面DKD是多种机制参与的复杂性疾病，临床中单靶点治疗多难以速效，且长期服药经济费用高，给治疗带来瓶颈。研究〔19〕显示，早期开展规范化、系统性的有效预防、早期诊治和疾病管理是延缓DKD发生发展的重要措施。目前研究中对早期DKD采用中西医结合治疗，并取得一定进展，能有效改善肾功能、延缓疾病进程，显示较好前景。

DKD属中医“消渴”、“水肿”、“关格”等范畴，早期多因五脏虚损、气阴耗伤而发病，病本在肾，病机呈气虚/阴虚-气阴两虚-阴阳两虚动态演变，常伴随水湿、痰浊、瘀血阻滞，属正虚邪实之证〔20〕。目前治疗多以阴虚燥热辨证为主。银川地区受大气环流的影响，全年降水量偏少，气候较为干燥，DKD患者多以湿热困脾、阴津耗伤为主，本院胡旭珍主任治疗以清热化湿坚阴立法，自拟降糖益肾方加减治疗。该方以知柏地黄丸养阴清热化湿，加女贞子滋养肾阴，加鱼腥草、地肤子、半枝莲以增强清热除湿之效。久病入络，瘀血阻滞，加入益母草、泽兰以活血化瘀利水渗湿。诸药合用，共奏养阴清热化湿之效。

本研究结果提示降糖益肾方可显著改善DKD患者临床症状，发挥整体治疗优势。血压升高是DKD后期最常见的并发症状，本研究显示应用该方患者SBP较治疗前显著降低，虽与对照组比较无差异，但可降低服用降压药的副作用。在对血糖影响中，应用本方后FPG、2 h PG及HbA1c均较治疗前降低，作用较单纯厄贝沙坦组明显，考虑与本方化湿清热、补肾坚阴，改善湿热困脾、阴津耗伤中医病机有关，而血糖控制可有效延缓DKD进程，为本方应用提供基础。同时在对血清学指标观察中，本方对肝肾功能无影响，提示其安全性尚可。

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族成员，由机体有核细胞恒速分泌，因其可自由通过肾小球基底膜，全部经肾小球滤过，被近曲小管重吸收，且血中浓度不受年龄、性别等因素影响，是较为敏感、准确反映肾小球早期受损的指标，因此被视为早期DKD的特异性指标〔21〕。本研究显示，降糖益肾方能显著改善GFR，减轻肾功能损伤。肾功能改变是早期DKD的重要表现，而GFR是肾功能的主要指标。研究〔22〕显示，部分糖尿病患者尿白蛋白无异常，但GFR已出现下降表现，提示GFR也可作为DKD早期的评价指标；本研究结果与上述结果一致。DKD中肾小球病变是疾病加重的重要病理改变，而UAER、UACR是反映肾小球滤过功能的常用指标，本研究提示中药降糖益肾方可显著改善早期DKD患者肾小球滤过功能。