危重脑室出血患者血清VEGFR-2、FGFR-1水平变化及其与预后的关系

王永，张尊胜，梁君，李朝虹

脑室出血是神经外科常见的一种脑出血，多因脑内血管破裂，血液流入脑室所致，其病情危重，发生率、致死率较高，且预后较差，严重损害患者生命[1]。脑室出血与局部缺血缺氧密切相关，影响损伤区微血管重建[2]。血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)可稳定血管，并参与血管新生，血管内皮生长因子可促进VEGFR-2的表达进而改善缺血再灌注损伤后早期预后[3]。纤维细胞生长因子受体-1(fibroblast growth factor receptor-1，FGFR-1)作为血管源性生长因子受体，与血管疾病的发展进程紧密相关。耿灿茹等[4]研究发现，FGFR-1在远隔缺血心肌生成侧支动脉中表达异常，血流灌注得以改善。但VEGFR-2、FGFR-1在危重脑出血患者血清中的表达情况及与预后关系尚未见相关报道。基于此，现分析VEGFR-2、FGFR-1在危重脑室出血患者血清中的表达情况，并分析两者与预后的关系，以期为危重脑室出血动态监控提供临床参考依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年5月—2019年3月于徐州医科大学附属医院神经重症监护室诊治危重脑室出血患者116例为脑室出血组，其中男64例，女52例，年龄39～66(54.69±7.72)岁；体质量指数(body mass index，BMI)17.05～24.86(20.94±2.89)kg/m2。再以格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale，GOS)分为2个亚组，评分≥4分为预后良好亚组(n=62)，<4分为预后不良亚组(n=54)。另选取医院同期健康体检者119例作为健康对照组，其中男66例，女53例，年龄40～65(54.21±7.69)岁；BMI 17.25～25.09(21.12±2.91)kg/m2。2组性别、年龄、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核并批准，所有受试者或其家属签署知情同意书，符合《赫尔辛基宣言》。

1.2 选择标准 (1)诊断标准：符合脑血管病的分类与诊断[5]。(2)纳入标准：①所有患者经CT或血管造影确诊；②术前昏迷者；③Graeb评分>5分者；④发病时间短于24 h。(3)排除标准：①凝血功能障碍者；②手术禁忌证者；③生理病理检查资料不全者；④治疗过程中死亡者；⑤心、肺、肾功能异常或合并恶性肿瘤者；⑥合并智力障碍者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 临床资料采集：收集受试者性别、年龄、BMI、高血压、高脂血症及糖尿病等一般资料；对患者入院时行Graeb评分，术后行GOS评分；由专业CT检验师评估患者的出血量。

1.3.2 血清VEGFR-2、FGFR1检测：患者入院次日及体检者体检当日清晨空腹状态下采集肘静脉血3 ml，离心取上层血清置于EP管中，4℃冰箱中放置、待检。采用ELISA法检测血清VEGFR-2、FGFR1水平，VEGFR-2试剂盒购自上海远慕生物科技有限公司，人FGFR1试剂盒购自南京信帆生物技术有限公司，严格依照对应试剂说明书操作。

1.4 评分标准 (1)GOS评分标准[6]：分值为1～5分，1分为死亡；2分为植物状态，眼睛可睁开；3分为重度残疾，需要照料日常生活；4分为轻度残疾，可独立生活，需在保护下工作；5分为恢复良好，可恢复正常生活。评分≥4分为预后良好，<4分为预后不良。(2)Graeb评分标准[7]：Graeb总分为左侧脑室评分、右侧脑室评分、第三脑室评分及第四脑室评分之和，分值为1～12分，分值越高脑室出血情况越严重，可用于CT对脑室出血量的临床测评。

2 结 果

2.1 2组血清VEGFR-2、FGFR-1水平比较 与健康对照组比较，脑室出血组患者血清中VEGFR-2水平明显升高，FGFR-1水平明显降低(P<0.01)，见表1。

表1 2组受试者血清中VEGFR-2、FGFR-1水平比较

2.2 脑出血患者2亚组临床资料及血清VEGFR-2、FGFR-1水平比较 与预后良好亚组比较，预后不良亚组危重脑室出血患者年龄、入院Graeb评分、出血量明显升高(P<0.05)，术后GOS评分明显降低(P<0.05)，血清VEGFR-2水平升高(P<0.05)、FGFR-1水平降低(P<0.05)，见表2。

表2 预后良好亚组与预后不良亚组患者临床资料及血清VEGFR-2、FGFR-1水平比较

2.3 血清VEGFR-2、FGFR-1及两者联合对危重脑室出血诊断价值 血清VEGFR-2对危重脑室出血诊断价值的AUC为0.890(95%CI0.850～0.931)，截断值为35.366 ng/L，敏感度、特异度分别为80.1%、87.9%，约登指数为0.680；血清FGFR-1的AUC为0.903(95%CI0.866～0.941)，截断值为5.700 μg/L，敏感度、特异度分别为85.3%、83.2%，约登指数为0.685；血清VEGFR-2、FGFR-1联合对危重脑室出血诊断的AUC为0.975(95%CI0.959～0.991)，敏感度、特异度分别为94.0%、91.6%，约登指数为0.856，见图1。

图1血清VEGFR-2、FGFR-1对危重脑室出血的诊断价值ROC分析

2.4 危重脑室出血预后影响因素Logistic回归分析 以危重脑室出血预后良好与否为因变量，以血清VEGFR-2、FGFR-1水平、年龄、Graeb评分、GOS评分、出血量为自变量进行Logistic回归分析，结果显示VEGFR-2、年龄、Graeb评分是影响危重脑室出血预后的危险因素(P<0.01)，FGFR-1及GOS评分是影响危重脑室出血预后保护因素(P<0.01)，见表3。

表3 影响危重脑室出血因素的Logistic回归分析

3 讨 论

脑室出血是临床常见的一种危重脑血管疾病，可由高血压、白血病、颅内肿瘤、脑外伤所致，多继发于动脉瘤破裂、自发性脑出血之后，常伴有血肿块出现，具有起病急、病死率高、预后差等特点，极大影响患者生存质量，给患者造成沉重经济负担[8]。因此，尽早寻找可能高效诊断脑室出血和预后相关指标，可提高患者预后生存质量。

VEGFR-2是蛋白酪氨酸激酶受体家族一员，可参与VEGF调控的信号传导，从而促使血管内皮细胞增殖，诱导血管新生[9]。VEGFR在急性白血病患者血清中水平明显上升，生脉饮联合化疗可明显降低患者血清VEGFR水平，有效缓解白血病进程[10]。研究显示，VEGF在高血压脑出血患者体内表达异常，VEGF可能参与高血压脑出血并促进继发性脑损伤[11-12]。此外，Cui等[13]发现VEGFR-2在脑出血后神经恢复和血管生成中起关键作用。以上研究表明，VEGF及VEGFR-2在各种疾病血管新生中发挥重要调节作用。本研究显示，脑室出血组患者血清VEGFR-2表达水平明显上调，提示其可能影响危重脑室出血的发展进程。推测VEGF与受体VEGFR-2结合，改变血管内皮增殖情况，进而影响危重脑室出血的血管新生及神经恢复过程。FGFR-1可诱导细胞增生，与血管形成及维持血管通透性密切相关[14]。FGFR-1可由bFGF调控，进而影响血管新生，且bFGF在创伤性脑损伤后可保护血脑屏障[15]。本研究显示，FGFR-1水平在脑室出血组患者血清中明显下降，提示FGFR-1可能参与危重脑室出血患者的发生与发展。分析原因，bFGF可能调控FGFR-1的表达，进而影响血管通透性及血管形成，从而在危重脑室出血发展中发挥抑制作用。危重脑室出血患者经脑室镜治疗及术后采取控制血压、抗感染等康复治疗手段后，检测患者血清VEGFR-2、FGFR-1水平，结果显示，预后不良亚组患者血清VEGFR-2显著高于预后良好亚组，血清FGFR-1水平明显低于预后良好亚组，提示VEGFR-2、FGFR-1水平异常可能与危重脑室出血关系密切，及时监测VEGFR-2、FGFR-1水平有助于改善患者预后情况。

心血管疾病多与年龄相关，且GOS评分与脑室出血预后密切相关[16-17]，Graeb评分是脑室出血量评价指标，可作为评估脑室出血严重程度的一项指标[18-19]。本研究显示，预后不良亚组患者年龄、入院Graeb评分明显高于预后良好亚组，术后GOS评分明显低于预后良好亚组，提示年龄、GOS评分、Graeb评分对危重脑室出血预后情况具有一定参考价值。

临床多用CT扫描确诊脑室出血，但当脑室出血量少时，CT显示不明显，不易早期检出脑室出血[20]。分析发现血清中VEGFR-2、FGFR-1水平对危重脑室出血的发生诊断AUC分别为0.890、0.903，当血清VEGFR-2水平高于35.366 ng/L或血清FGFR-1水平低于5.700 μg/L时，危重脑室出血发生率高，提示VEGFR-2、FGFR-1对危重脑室出血诊断具有一定价值；血清VEGFR-2、FGFR-1两者联合诊断危重脑室出血的AUC为0.975，其敏感度为94.0%，特异度为91.6%，提示两者联合可有效提高危重脑室出血发生的诊断价值，可更好地确诊危重脑室出血。进一步分析发现，VEGFR-2、年龄、入院Graeb评分是影响危重脑室出血预后的危险因素，FGFR-1、术后GOS评分为危重脑室出血预后的保护因素，提示血清VEGFR-2、FGFR-1表达异常，年龄增加，术后GOS评分过低、入院Graeb评分过高，都可能增加危重脑室出血患病风险，早期检测并控制血清VEGFR-2、FGFR-1水平，并及时评估患者术后GOS评分、入院Graeb评分可有利于确诊并控制危重脑室出血的发病进展。

综上所述，危重脑室出血发展过程中血清VEGFR-2水平上升，FGFR-1水平下降，两者均具有危重脑室出血预后评估的参考价值。本研究取样较少，可能导致研究结果出现偏差，后期将扩大样本量作进一步研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王永：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；张尊胜：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；梁君：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；李朝虹：进行统计学分析